Новые возможности НИПТ: внеклеточная митохондриальная ДНК как маркер риска осложнений беременности

Цель. Оценка уровня внеклеточной митохондриальной ДНК (вкмтДНК) на основе данных полногеномного секвенирования, получаемых в ходе рутинного неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ), и изучение его ассоциации с последующим развитием распространенных осложнений беременности.

Дизайн. Проспективное исследование.

Материал и методы. В исследование включены 408 женщин с одноплодной беременностью из группы низкого риска по результатам НИПТ, проведенного на базе ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»: 145 пациенток с различными патологиями беременности (основная группа) и 263 женщины, у которой беременность протекала без осложнений (контрольная группа). Количественный анализ вкмтДНК проводили на основе данных полногеномного секвенирования, полученных в рамках НИПТ, с применением оригинального запатентованного протокола (патент RU № 2772912).

Результаты. Медиана уровня вкмтДНК в плазме крови беременных составила 0,57 (0,37–0,93) × 10–2%. Установлено статистически значимое увеличение содержания вкмтДНК у пациенток, у которых в дальнейшем при беременности развился синдром задержки развития плода, по сравнению с контролем (p < 0,05). В то же время не выявлено значимых различий в уровнях вкмтДНК при таких осложнениях гестации, как преэклампсия, гестационный сахарный диабет и преждевременные роды (p > 0,05).

Заключение. Результаты исследования свидетельствуют о специфической ассоциации между повышенным содержанием вкмтДНК в плазме крови и развитием синдрома задержки роста плода, что позволяет рассматривать данный показатель в качестве перспективного биомаркера для раннего выявления этого осложнения беременности. Определение уровня вкмтДНК может быть интегрировано в НИПТ без необходимости проведения дополнительных процедур для пациенток и увеличения нагрузки на медицинский и лабораторный персонал.

Ключевые слова: внеклеточная митохондриальная ДНК, ДНК-маркеры осложнений беременности, неинвазивное пренатальное тестирование, синдром задержки роста плода

Скачать PDF

Вашукова Е.С., Тарасенко О.А., Мальцева А.Р., Пачулия О.В., Беспалова О.Н., Глотов А.С. Новые возможности НИПТ: внеклеточная митохондриальная ДНК как маркер риска осложнений беременности. Женское здоровье и репродукция. 2026. № 1 (70). DOI: 10.31550/2712-8598-2026-1-2-ZhZiR. URL: https://journalgynecology.ru/statyi/novye-vozmozhnosti-nipt-vnekletocnaya-mitokhondrial-naya-dnk-kak-marker-riska-oslozhneniy-beremennosti/(дата обращения: дд.мм.гггг)

E.S. Vashukova, O.A. Tarasenko, A.R. Maltseva, O.V. Pachulia, O.N. Bespalova, A.S. Glotov

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott; Saint Petersburg, Russian Federation

 

Abstract

Aim. To assess the level of cell-free mitochondrial DNA (ccf-mtDNA) based on whole-genome sequencing data obtained during routine non-invasive prenatal testing (NIPT) and to study its association with the subsequent development of common pregnancy complications.

Design. Prospective study

Materials and methods. The study included 408 women with singleton pregnancies classified as low risk based on NIPT results performed at the D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology (Saint Petersburg): 145 patients with various pregnancy pathologies (study group) and 263 women with uncomplicated pregnancies (control group). Quantitative analysis of ccf-mtDNA was performed using whole-genome sequencing data obtained within the NIPT framework, applying an original patented protocol (patent RU No. 2772912).

Results. The median level of ccf-mtDNA in the blood plasma of pregnant women was 0.57 (0.37–0.93) × 10⁻²%. A statistically significant increase in the ccf-mtDNA level was established in patients who subsequently developed fetal growth restriction during pregnancy compared to the control group (p < 0.05). At the same time, no significant differences in ccf-mtDNA levels were found for such gestational complications as preeclampsia, gestational diabetes mellitus, and preterm birth (p > 0.05).

Conclusion. The study results indicate a specific association between elevated ecf-mtDNA content in plasma and the development of fetal growth restriction, which allows considering this parameter as a promising biomarker for the early detection of this pregnancy complication. The determination of cffDNA levels can be integrated into NIPT without the need for additional procedures for patients and without increasing the workload for medical and laboratory personal.

Keywords: non-invasive prenatal testing (NIPT), cell-free mitochondrial DNA (ccf-mtDNA), DNA markers of pregnancy complications, fetal growth restriction (FGR).

Е.С. Вашукова, О.А. Тарасенко, А.Р. Мальцева, О.В. Пачулия, О.Н. Беспалова, А.С. Глотов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург

 

Внеклеточная ДНК (вкДНК), циркулирующая в крови беременных женщин, представляет значительный научный и клинический интерес как источник информации о состоянии здоровья плода и риске акушерских осложнений. Наиболее эффективным методом анализа вкДНК является полногеномное высокопроизводительное секвенирование [1, 2]. Этот подход, известный как полногеномный неинвазивный пренатальный тест (НИПТ), сейчас преимущественно применяется для скрининга хромосомных нарушений у плода. Благодаря высокой чувствительности и специфичности НИПТ прочно вошел в мировую клиническую практику [1, 2].

Пул вкДНК в плазме крови — это смесь фрагментов фетальной и материнской геномной ДНК, а также митохондриальной ДНК (мтДНК) [3–5]. В российских и зарубежных исследованиях показано, что данных полногеномного секвенирования, получаемых в рамках НИПТ, достаточно для анализа внеклеточной митохондриальной (вкмтДНК), включая поиск нуклеотидных вариантов, определение гаплогрупп и оценку уровня ее содержания [3–5]. Продемонстировано, что показатель вкмтДНК может служить маркером контроля качества биологических образцов [5].

В ряде исследований показано, что вкмтДНК может быть перспективным биомаркером для досимптомного скрининга осложнений беременности [6]. Установлено, что снижение ее уровня в цельной крови в первом триместре ассоциировано с повышенным риском развития преэклампсии (ПЭ), причем наиболее низкие концентрации характерны для ранних форм ПЭ [7]. В то же время в другом исследовании не выявлено значимых различий в концентрации вкмтДНК в плазме на 15-й и 20-й неделях между группой женщин с последующим развитием ПЭ и контролем. Тем не менее в группе с ПЭ выявлена более выраженная разница в уровне вкмтДНК между этими сроками, что указывает на потенциальную прогностическую ценность динамического мониторинга данного показателя [8]. Поскольку измерения проводились во втором триместре, полученные результаты, возможно, отражают переходную фазу от сниженного содержания в первом триместре [7] к повышенному уровню вкмтДНК, который наблюдается в третьем триместре при ПЭ, что продемонстрировано в нескольких публикациях [9–12].

Исследования вкмтДНК не ограничены только ПЭ. Например, у женщин с последующей манифестацией гестационного сахарного диабета (ГСД) на 24-й неделе уровень вкмтДНК повышен уже на 20-й неделе [13]. Аналогично повышенные концентрации вкмтДНК зафиксированы в крови пациенток с синдромом задержки развития плода (СЗРП) [14].

Потенциальным источником вкмтДНК при беременности является плацента, отличающаяся высоким уровнем метаболизма. При развитии патологических состояний, таких как ПЭ, СЗРП и преждевременные роды (ПР), в плацентарной ткани возникают окислительный стресс и ишемия, что провоцирует гибель клеток трофобласта и высвобождение фрагментов вкДНК в материнский кровоток [6]. Избыточная вкмтДНК может распознаваться иммунной системой как чужеродная, инициируя каскад провоспалительных реакций, усугубляющих эндотелиальную дисфункцию, системное воспаление, тем самым способствуя прогрессированию перечисленных осложнений беременности [6]. Как правило, для оценки уровня вкмтДНК используется метод полимеразной цепной реакции в реальном времени [6].

Целью настоящего исследования явилась оценка уровня вкмтДНК на основе данных полногеномного секвенирования, получаемых в ходе рутинного НИПТ, и изучение его ассоциации с последующим развитием распространенных осложнений беременности.

Научная ценность исследования заключается в углублении знаний о патогенетических механизмах акушерских патологий. Практическая значимость состоит в потенциальной возможности интеграции оценки уровня вкмтДНК в НИПТ, что позволит трансформировать его из узконаправленного скринингового теста в комплексную платформу для мониторинга здоровья матери и плода.

 

Материалы и методы

В проспективное исследование были включены 408 женщин с одноплодной беременностью из группы низкого риска по результатам НИПТ, проведенного на базе ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» с 2019 по 2024 г. В основную группу исследования вошли пациентки с различными патологиями беременности (n = 145), контрольную группу составили женщины, у которых беременность протекала без осложнений (n = 263).

До проведения НИПТ у всех участниц исследования собраны клинико-анамнестические данные, включая возраст, антропометрические данные (рост, масса тела), срок и способ наступления беременности. После родоразрешения изучены данные об исходах беременности. Во всех случаях получено фенотипическое подтверждение отсутствия хромосомных аномалий у новорожденных.

Образцы венозной крови для НИПТ собирали в пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой, при возможности хранения не более 4 часов, либо в пробирки с консервантом — пробирки Streck (Streck Cell-Free DNA Blood Collection Tube; Streck, США), для обеспечения стабильности вкДНК при длительной транспортировке и хранении.

НИПТ, включая этапы выделения плазмы крови, экстракции вкДНК и полногеномного секвенирования, проводили на приборе Ion GeneStudio S5 (Thermo Fisher Scientific Inc., США) в соответствии с ранее опубликованными методиками [15]^[1]. Количественную оценку уровня вкмтДНК осуществляли по оригинальному запатентованному протоколу^[2].

Работа выполнена в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и одобрена этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (протокол № 130 от 16.07.2020 г.). Все женщины предоставили информированное добровольное согласие на проведение исследований биологического материала и обработку персональных данных, в том числе сведений из медицинской карты.

Статистическую обработку данных производили с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (v. 9.5.0) (GraphPad Software, США) и Jamovi (v. 2.3.21) (The Jamovi project, Австралия). Качественные переменные представлены в виде относительных частот (%). Сравнение групп по качественным переменным выполняли с применением точного критерия Фишера. Нормальность распределения количественных показателей проверяли критерием Шапиро — Уилка. Поскольку все количественные переменные имели ненормальное распределение, их описывали в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха ([Q1; Q3]). Для множественных сравнений по количественным переменным использовали непараметрический критерий Краскела — Уоллиса и тест Манна — Уитни для попарного сравнения. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

 

Результаты и обсуждение

Анализ полученных клинических данных показал, что сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту и сроку беременности. Примечательно, что частота осложнений у исследуемых пациенток, составившая 35,54%, соответствовала общероссийским популяционным данным [16]. Диагностированы такие патологии, как ПЭ — у 34/408 (8,33%) женщин, ГСД — у 59/408 (14,46%), СЗРП — у 31/408 (7,60%), ПР — у 21/408 (5,15%) пациентки. Краткая клиническая характеристика обследованных приведена в таблице 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых пациенток

Примечание. (#) — данные представлены в виде: количество женщин с естественной беременностью (относительное количество)/количество женщин с беременностью в результате использования технологий экстракорпорального оплодотворения (относительное количество); (*) — здесь и в таблице 2: при сравнении с контрольной группой различия статистически значимы (p < 0,05; критерий Манна — Уитни).

 

У пациенток с осложнениями беременности зарегистрирован более высокий индекс массы тела (ИМТ) по сравнению с женщинами группы контроля (p = 0,003). Такое различие, вероятно, связано с подгруппой пациенток с ПЭ, где показатели ИМТ значимо превышали данные группы контроля (p = 0,024), что согласуется с известной ролью ожирения как фактора риска развития этой патологии [17].

В подгруппе женщин с ГСД отмечена более высокая частота наступления беременности в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий (p = 0,0434), что, возможно, обусловлено имеющимися у женщин метаболическими нарушениями [18] или связано со случайными факторами, в частности с небольшим размером выборки [19].

Анализ данных полногеномного секвенирования показал, что медиана уровня вкмтДНК в крови беременных составила 0,57 [0,37; 0,93] × 10–2%. Статистический анализ не выявил значимых различий между уровнями вкмтДНК в контрольной и основной группах, а также отдельно в подгруппах ПЭ, ГСД и ПР (p > 0,05). Однако у пациенток с последующим развитием СЗРП зафиксировано статистически значимое повышение концентрации вкмтДНК по сравнению с женщинами контрольной группы (p < 0,05) (табл. 2).

 

Таблица 2. Уровень внеклеточной митохондриальной ДНК (вкмтДНК) в зависимости от осложнений беременности, Me [Q1; Q3]

 

Таким образом, результаты настоящего исследования демонстрируют взаимосвязь между уровнем вкмтДНК и развитием СЗРП, в то время как для таких состояний, как ПЭ, ГСД и ПР, ассоциации не выявлено.

СЗРП характеризуется отставанием размеров плода от нормы для соответствующего срока беременности и массой тела при рождении ниже 10-го процентиля. Данное состояние ассоциировано с высоким риском перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости [20]. Выявленное повышение концентрации вкмтДНК у пациенток с последующим развитием СЗРП согласуется с современными представлениями о его патогенезе, в основе которого лежит плацентарная недостаточность, приводящая к хронической гипоксии и оксидативному стрессу [14, 20].

Повышение концентрации вкмтДНК может быть следствием массивной гибели клеток трофобласта, индуцированной окислительным повреждением. Поскольку мтДНК располагается рядом с внутренней мембраной митохондрий и не защищена гистонами, она особенно уязвима для повреждений, вызываемых окислительным стрессом [20, 21]. Повреждение митохондрий и разрушение их мембран приводит к высвобождению мтДНК в межклеточное пространство и далее в системный кровоток матери [6]. Таким образом, повышенный уровень вкмтДНК может указывать на патологические процессы в плаценте и служить количественным показателем степени плацентарной дисфункции [6].

С другой стороны, наблюдаемый феномен может быть не только пассивным следствием деструкции, но и частью патологического процесса. Циркулирующая вкмтДНК сама может потенцировать системное воспаление и эндотелиальную дисфункцию, усугубляя тем самым плацентарную недостаточность и создавая порочный круг. Это предположение позволяет рассматривать вкмтДНК не только как маркер, но и как потенциального участника патогенеза СЗРП [6, 14].

Остается открытым вопрос, является ли повышение вкмтДНК первичным событием, запускающим каскад патологических реакций, или же это вторичный компенсаторный ответ, направленный на устранение последствий оксидативного стресса через механизмы митохондриального биогенеза [14, 20]. Для решения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования, включающие изучение корреляции уровня вкмтДНК с маркерами окислительного стресса и апоптоза [14, 20].

Особого внимания заслуживает тот факт, что в нашем исследовании значимая ассоциация уровня вкмтДНК выявлена именно в отношении СЗРП, но не с ПЭ, ГСД или ПР. Эта специфичность подчеркивает уникальность патогенетических механизмов формирования СЗРП и указывает на то, что вкмтДНК может служить селективным биомаркером именно этой патологии.

Важным практическим аспектом нашего исследования является использование данных НИПТ. Это делает скрининг экономически эффективным: не увеличивается нагрузка на беременных, медицинский и лабораторный персонал.

Ограничения настоящего исследования включают относительно небольшой размер выборок с осложнениями гестации и отсутствие динамической оценки уровня вкмтДНК в разные триместры беременности. Стоит отметить, что при СЗРП зафиксирован лишь умеренный рост концентрации вкмтДНК, однако даже такое повышение может обладать клинической значимостью и служить основанием для углубленного обследования беременной женщины. В связи с этим перспективным представляется проведение крупномасштабных исследований с определением уровня вкмтДНК в разные триместры для установления его прогностической ценности и пороговых значений.

 

Заключение

Проведенное исследование демонстрирует клиническую значимость количественной оценки вкмтДНК как перспективного прогностического маркера СЗРП. Установленная специфическая ассоциация повышенного уровня вкмтДНК с СЗРП при отсутствии значимых корреляций с другими распространенными осложнениями гестации подчеркивает уникальность механизмов формирования этого осложнения и открывает перспективы для разработки новых методов дифференциальной диагностики СЗРП. Показана возможность интеграции количественного определения уровня вкмтДНК в НИПТ без дополнительных процедур для пациенток, увеличения нагрузки на медицинский и лабораторный персонал. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят уточнить патогенетическую роль вкмтДНК в развитии СЗРП и оптимизировать стратегии его ранней профилактики.

 

Отношения и деятельность

Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье. Использованы образцы, депонированные в УНУ «Репродуктивное здоровье человека» (регистрационный номер USU_3076082). Исследование выполнено при финансовой поддержке ФНИ № 1024032800227-5-3.2.2.

^[1] Козюлина П.Ю., Вашукова Е.С., Глотов А.С., Баранов В.С. и др. Способ неинвазивного пренатального скрининга анеуплоидий плода. Патент на изобретение RU 2712175 C1, 24.01.2020 г.

^[2] Моршнева А.В., Козюлина П.Ю., Вашукова Е.С., Тарасенко О.А. и др. Способ анализа митохондриальной ДНК для неинвазивного пренатального тестирования. Патент на изобретение RU 2 772 912 C1, 27.05.2022 г.

1. Калашникова Е.А., Глотов А.С., Андреева Е.Н., Барков И.Ю. и др. Современное значение неинвазивного пренатального исследования внеклеточной ДНК плода в крови матери и перспективы его применения в системе массового скрининга беременных в Российской Федерации. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(1):19–50. Kalashnikova E.A., Glotov A.S., Andreyeva E.N., Barkov I.Y. et al. Current relevance of non-invasive prenatal study of cell-free fetal DNA in the mother's blood and prospects for its application in mass screening of pregnant women in the Russian Federation. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2021;70(1):19–50. (in Russian). DOI: 10.17816/JOWD56573
2. Тарасенко О.А., Вашукова Е.С., Козюлина П.Ю., Моршнева А.В. и др. Опыт применения высокопроизводительного секвенирования (NGS) для проведения неинвазивного пренатального скрининга анеуплоидий плода на базе ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» Акушерство и гинекология. 2022;10:37–49. Tarasenko O.A., Vashukova E.S., Kozyulina P.Yu., Morshneva A.V. et al. Experience of using high-throughput sequencing (NGS) for noninvasive prenatal screening of fetal aneuploidy at the D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction. Obstetrics and Gynecology. 2022;10:37–49. (in Russian). DOI: 10.18565/aig.2022.10.37-49
3. Newell C., Hume S., Greenway S.C., Podemski L. et al. Plasma-derived cell-free mitochondrial DNA: a novel non-invasive methodology to identify mitochondrial DNA haplogroups in humans. Mol. Genet. Metab. 2018;125(4):332–7. DOI: 10.1016/j.ymgme.2018.10.002
4. Cushen S.C., Sprouse M.L., Blessing A., Sun J. et al. Cell-free mitochondrial DNA increases in maternal circulation during healthy pregnancy: a prospective, longitudinal study. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2020;318(2):R445–52. DOI: 10.1152/ajpregu.00324.2019
5. Morshneva A., Kozyulina P., Vashukova E., Tarasenko O. et al. Pilot screening of cell-free mtDNA in NIPT: quality control, variant calling, and haplogroup determination. Genes (Basel). 2021;12(5):743. DOI: 10.3390/genes12050743
6. Bradshaw J.L., Cushen S.C., Phillips N.R., Goulopoulou S. Circulating cell-free mitochondrial DNA in pregnancy. Physiology. 2022;37(4):187–96. DOI: 10.1152/physiol.00037.2021
7. Busnelli A., Lattuada D., Ferrari S., Reschini M. et al. Mitochondrial DNA copy number in peripheral blood in the first trimester of pregnancy and different preeclampsia clinical phenotypes development: a pilot study. Reprod. Sci. 2019;26(8):1054–61. DOI: 10.1177/1933719118804410
8. Williamson R.D., McCarthy F.P., Khashan A.S., Totorika A. et al. Exploring the role of mitochondrial dysfunction in the pathophysiology of pre-eclampsia. Pregnancy Hypertens. 2018;13:248–53. DOI: 10.1016/j.preghy.2018.06.012
9. Ozeki A., Tani K., Takahashi H., Suzuki H. et al. Preeclamptic patient-derived circulating cell-free DNA activates the production of inflammatory cytokines via toll-like receptor 9 signalling in the human placenta. J. Hypertens. 2019;37(12):2452–60. DOI: 10.1097/HJH.0000000000002208
10. Qiu C., Hevner K., Enquobahrie D.A., Williams M.A. A case-control study of maternal blood mitochondrial DNA copy number and preeclampsia risk. Int. J. Mol. Epidemiol. Genet. 2012;3(3):237–44.
11. McCarthy C., Kenny L.C. Therapeutically targeting mitochondrial redox signalling alleviates endothelial dysfunction in preeclampsia. Sci. Rep. 2016;6:32683. DOI: 10.1038/srep32683
12. Marschalek J., Wohlrab P., Ott J., Wojta J. et al. Maternal serum mitochondrial DNA (mtDNA) levels are elevated in preeclampsia — a matched case-control study. Pregnancy Hypertens. 2018;14:195–9. DOI: 10.1016/j.preghy.2018.10.003
13. McElwain C., McCarthy C.M. Investigating mitochondrial dysfunction in gestational diabetes mellitus and elucidating if BMI is a causative mediator. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020;251:60–5. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2020.04.037
14. Colleoni F., Lattuada D., Garretto A., Massari M. et al. Maternal blood mitochondrial DNA content during normal and intrauterine growth restricted (IUGR) pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010;203(4):365.e1–6. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.05.027
15. Иващенко Т.Э., Вашукова Е.С., Козюлина П.Ю., Двойнова Н.М. и др. Первый опыт применения NGS секвенирования для проведения неинвазивного пренатального тестирования на базе НИИ АГи Р им. Д.О. Отта. Генетика. 2019;55(10):1151–7. Ivashchenko T.E., Vashukova E.S., Kozyulina P.Y., Dvoynova N.M. et al. Noninvasive prenatal pesting using next generation sequencing: pilot experience of the D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology. Russian Journal of Genetics. 2019;55(10):1208–13. (in Russian). DOI: 10.1134/S0016675819100059
16. Соколовская Т.А., Ступак В.С. Заболеваемость беременных женщин в Российской Федерации: тенденции и прогнозы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2022;22(5):7–14. Sokolovskaya T.A., Stupak V.S. Morbidity of pregnant women in the Russian Federation: trends and prognosis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2022;22(5):7–14. (in Russian). DOI: 10.17116/rosakush2022220517
17. Bartsch E., Medcalf K.E., Park A.L., Ray J.G. et al. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies. BMJ. 2016;353:i1753. DOI: 10.1136/bmj.i1753
18. Wang Y.A., Nikravan R., Smith H.C., Sullivan E.A. Higher prevalence of gestational diabetes mellitus following assisted reproduction technology treatment. Hum. Reprod. 2013;28(9):2554–61. DOI: 10.1093/humrep/det270
19. Politi C., Roumeliotis S., Tripepi G., Spoto B. Sample size calculation in genetic association studies: a practical approach. Life (Basel). 2023;13(1):235. DOI: 10.3390/life13010235
20. Вишнякова П.А., Суханова Ю.А., Микаелян А.Г., Булатова Ю.С. и др. Синдром задержки роста плода и маркеры митохондриальной дисфункции. Акушерство и гинекология. 2018;6:31–7. Vishnyakova P.A., Sukhanova Yu.A., Mikaelyan A.G., Bulatova Yu.S. et al. Fetal growth restriction and markers for mitochondrial dysfunction. Obstetrics and Gynecology. 2018;6:31–7. (in Russian). DOI: 10.18565/aig.2018.6.31-36
21. Holland O., Dekker Nitert M., Gallo L.A., Vejzovic M. et al. Review: placental mitochondrial function and structure in gestational disorders. Placenta. 2017;54:2–9. DOI: 10.1016/j.placenta.2016.12.012