Влияние семаглутида и тирзепатида на репродуктивную систему женщин с ожирением: литературный обзор

Цель. Систематизировать и проанализировать имеющиеся данные о фармакокинетике семаглутида и тирзепатида, а также о молекулярно-клеточных механизмах их действия на репродуктивную систему пациенток с ожирением.

Основные положения. Ожирение ассоциировано с хронической ановуляцией, гиперандрогенией, нарушениями менструального цикла и снижением качества ооцитов. Агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) семаглутид и двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и ГПП-1 (ГИП/ГПП-1) тирзепатид продемонстрировали высокую эффективность в снижении массы тела. В контексте нарастающей распространенности избыточного веса среди женщин репродуктивного периода особую значимость приобретает анализ влияния данных препаратов на фертильность. Современные данные подтверждают, что инкретины не только опосредованно (через редукцию жировой ткани), но и напрямую (через экспрессируемые в органах-мишенях рецепторы) улучшают показатели стероидогенеза, нормализуют менструальную функцию и повышают частоту наступления естественной беременности.

Заключение. Применение семаглутида и тирзепатида представляет собой многообещающее направление в терапии ассоциированных с ожирением нарушений репродуктивной системы. Данные препараты демонстрируют высокую эффективность в восстановлении менструального цикла и коррекции гиперандрогении, однако требуют строгого соблюдения периода прегравидарной отмены (не менее чем за 2 месяца до зачатия) ввиду их потенциальной эмбриотоксичности и текущего юридического статуса «off-label» в контексте применения с целью коррекции фертильности.

Ключевые слова: арГПП-1, менструальный цикл, овуляция, ожирение, репродуктивная функция, семаглутид, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), тирзепатид

Скачать PDF

Для цитирования: Главнова О.Б., Кузнецова А.А. Беспалова О.Н. Влияние семаглутида и тирзепатида на репродуктивную систему женщин с ожирением: литературный обзор. Женское здоровье и репродукция. 2026. № 2 (71). DOI: 10.31550/2712-8598-2026-2-7-ZhZiR. URL:  https://journalgynecology.ru/statyi/vliyanie-semaglutida-i-tirzepatida-na-reproduktivnuju-sistemu-zhenshhin-s-ozhireniem-literaturnyj-obzor/(дата обращения: дд.мм.гггг)

The effect of semaglutide and tirzepatide on the reproductive system of women with obesity: a literature review

O.B. Glavnova, A.A. Kuznetsova, O.N. Bespalova

Scientific and Research Institute of Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine named after D.O. Ott; Saint Petersburg, Russian Federation

 

Abstract

Aim. To systematize and analyze the available data on the pharmacokinetics of semaglutide and tirzepatide, as well as the molecular and cellular mechanisms of their effects on the reproductive system in patients with obesity.

Key points. Obesity is associated with chronic anovulation, hyperandrogenism, menstrual cycle disorders, and reduced oocyte quality. The glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) semaglutide and the dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide and GLP-1 receptor agonist (GIP/GLP-1 RA) tirzepatide have demonstrated high efficacy in reducing body weight. In the context of the growing prevalence of overweight among women of reproductive age, an analysis of the effects of these agents on fertility is of particular importance. Current evidence confirms that incretins improve steroidogenesis parameters, normalize menstrual function, and increase the rate of natural conception not only indirectly — through reduction of adipose tissue — but also directly, via receptors expressed in target organs.

Conclusion. The use of semaglutide and tirzepatide represents a promising approach in the management of obesity-related reproductive disorders. These agents demonstrate high efficacy in restoring menstrual cyclicity and correcting hyperandrogenism; however, they require strict adherence to a preconception discontinuation period (at least 2 months prior to conception) given their potential embryotoxicity and current off-label legal status for fertility correction.

Keywords: semaglutide, tirzepatide, obesity, reproductive function, ovulation, menstrual cycle, GLP-1 receptor agonist, polycystic ovary syndrome (PCOS).

О.Б. Главнова, А.А. Кузнецова, О.Н. Беспалова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург

По данным Всемирной организации здравоохранения (2024), более 890 млн взрослых людей в мире страдают ожирением — состоянием, при котором индекс массы тела (ИМТ) составляет 30 кг/м² и более. Женщины репродуктивного возраста составляют значительную долю этой популяции: распространенность ожирения среди лиц женского пола в возрасте 18–49 лет варьирует от 20 до 35% в зависимости от региона[1]. В Российской Федерации складывается аналогичная тенденция: свыше 20% женщин репродуктивного периода имеют ИМТ более 30 кг/м² [1].

Избыточная масса жировой ткани запускает каскад метаболических нарушений: периферическую конверсию андрогенов в эстрогены, развитие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии. Последняя напрямую стимулирует яичниковую секрецию андрогенов, приводя к гиперандрогении и нарушению циклической секреции гонадотропинов [2]. Клинически данные изменения проявляются ановуляторными циклами, олиго- или аменореей, а также снижением фертильности.

Примечательно, что пациентки с окружностью талии более 80 см чаще страдают синдромом хронической ановуляции, чем женщины с аналогичным ИМТ, но меньшим объемом талии. Это свидетельствует о ключевой патогенетической роли именно висцерального типа жироотложения [1].

Кроме того, ожирение негативно влияет на результативность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): снижение их эффективности отмечается как при дефиците массы тела, так и при его избытке [3].

Ожирение и избыточная масса тела у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) увеличивают частоту и тяжесть метаболических нарушений, таких как сахарный диабет 2-го типа (СД2) и артериальная гипертензия, усугубляя течение ановуляторного бесплодия [1]. Хотя ожирение не входит в число диагностических критериев синдрома, доля пациенток с сочетанием СПКЯ и избыточного веса достигает 45%, что значительно превышает показатели в общей популяции. Как показывают Е.Н. Андреева и соавт., риск формирования метаболического синдрома у таких женщин возрастает в 14 раз и прогрессивно увеличивается по мере роста ИМТ [1].

Помимо этого, ожирение в сочетании с СПКЯ и СД2 действует синергетически, существенно повышая риск развития злокачественной патологии эндометрия [4]. Хроническая гиперэстрогения на фоне избыточной периферической ароматизации андрогенов, инсулинорезистентность и персистирующее системное воспаление формируют условия для нарушения рецептивности эндометрия, увеличивая вероятность его гиперплазии и малигнизации.

Последние данные свидетельствуют о том, что рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) экспрессируются непосредственно в клетках эндометрия. Их активация способна улучшать рецептивность ткани как опосредованно (через нивелирование системного воспаления и инсулинорезистентности), так и прямым путем — посредством модуляции аутофагии и снижения выраженности фиброза [5].

История медикаментозного лечения ожирения охватывает более столетия и характеризуется низкой эффективностью, а также высокой частотой отзыва ранее применявшихся лекарственных средств из-за развития тяжелых побочных эффектов [6]. На этом фоне разработка и внедрение в клиническую практику в 2021–2023 гг. высокоэффективных препаратов нового поколения — семаглутида в дозе 2,4 мг в неделю и тирзепатида в дозе до 15 мг в неделю — ознаменовали качественный сдвиг в фармакотерапии метаболических нарушений. Данные терапевтические агенты обеспечивают клинически значимое снижение массы тела на 15–22% от исходной, что существенно превосходит результаты применения препаратов предшествующих поколений [7, 8].

1. Manzalji и соавт. указывают, что оба препарата демонстрируют положительное влияние на фертильность. Данный эффект реализуется преимущественно через опосредованные механизмы, такие как редукция жировой ткани и улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину [9]. Вместе с тем в настоящее время сведения о прямых и системных механизмах воздействия инновационной терапии на репродуктивную функцию женщин с ожирением остаются ограниченными, что требует дальнейшего изучения.

Цель обзора — систематизировать и проанализировать имеющиеся данные о фармакокинетике семаглутида и тирзепатида, а также о молекулярно-клеточных механизмах их действия на репродуктивную систему пациенток с ожирением.

 

Фармакокинетика семаглутида и тирзепатида

ГПП-1 представляет собой инкретин, синтезируемый энтероэндокринными L-клетками кишечника. Его плазменный уровень натощак составляет около 5–10 пмоль/л и возрастает в 2–4 раза в постпрандиальный период. Нативный ГПП-1 крайне нестабилен: период его полувыведения не превышает 1,5–2 минут, что обусловило необходимость создания структурно модифицированных аналогов (агонистов рецепторов ГПП-1 — арГПП-1) с пролонгированным действием.

R.J. Samms и соавт. описали синергизм двух инкретиновых путей на уровне центральной нервной системы. Активация рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (рГИП) и рецепторов ГПП-1 (рГПП-1) приводит к сочетанной стимуляции анорексигенных нейронов POMC/CART в гипоталамусе, при этом пути ГПП-1 дополнительно супрессируют активность орексигенных нейронов NPY/AgRP. Данный комплементарный механизм обеспечивает более выраженное снижение массы тела при применении двухкомпонентного агониста тирзепатида по сравнению с монотерапией препаратами группы арГПП-1 [10].

Вышеупомянутые препараты нового поколения — семаглутид и тирзепатид — обеспечивают выраженное снижение массы тела (на 12–22% и более), что определяет их приоритетное значение в репродуктивной медицине [11, 12]. Семаглутид представляет собой рекомбинантный аналог нативного ГПП-1, обладающий 94% гомологией с эндогенным лигандом. Структурная модификация молекулы обеспечивает ее обратимое связывание с альбумином плазмы крови и защиту от протеолитического расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4. Это позволило увеличить период полувыведения препарата до 165–184 часов [13].

Абсолютная биодоступность семаглутида при подкожном введении составляет около 89%, а его равновесная концентрация в плазме крови достигается через 4–5 недель регулярного применения. Объем распределения равен приблизительно 12,5 л при уровне связывания с белками плазмы более 99%. Метаболизм препарата осуществляется путем неспецифического протеолитического расщепления в тканях без образования активных метаболитов. Семаглутид не является субстратом ферментов системы цитохрома P450 (CYP450), что обусловливает минимальный потенциал клинически значимых межлекарственных взаимодействий [13, 14].

Тирзепатид представляет собой первый в своем классе двойной агонист рецепторов ГИП и ГПП-1. Он является 39-аминокислотным пептидом, созданным на основе нативной последовательности ГИП и конъюгированным с остатком жирной кислоты C20. Период полувыведения препарата составляет около 5 суток (118 часов), а его биодоступность достигает приблизительно 80% [8, 15]. M.A. Nauck и соавт. в обзоре результатов клинических исследований программы SURPASS отметили, что терапия тирзепатидом обеспечивала снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1,24–2,58% и редукцию массы тела на 5,4–12,4 кг и более, что продемонстрировало высокую клиническую эффективность препарата даже в режиме монотерапии [16].

Тирзепатид выступает в роли «смещенного лиганда» (англ. biased ligand) в отношении рГПП-1. Данное свойство в сочетании с полноценным агонизмом к рГИП обусловливает его более выраженный синергетический эффект, направленный на снижение массы тела и нормализацию углеводного обмена [17, 18]. Подробные механизмы терапевтического действия препарата представлены на рисунке.

Рис. Молекулярно-клеточные механизмы синергизма при сочетанной активации рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (рГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (рГПП-1). Иллюстрация авторов

Экспрессия рГПП-1 подтверждена в клетках гранулезы и тека-клетках фолликулов яичника, а также в эндометрии и аденогипофизе [19, 20].  С. Voros и соавт. показывают, что активация рГПП-1 влияет на фосфорилирование FOXO1, стимулируя пролиферацию и антиапоптотические процессы в клетках гранулезы. [20]. Экспрессия рГИП также идентифицирована в клетках гранулезы, тека-клетках и эндотелии яичника; при этом его функция связывается с регуляцией фолликулярного ангиогенеза [21]. D. Khan и соавт. с применением трансгенных моделей мышей (GIPR-Cre и GLP1R-Cre) подтвердили экспрессию рГПП-1 и рГИП в яичниках, матке и гипофизе, показав, что нокаут данных рецепторов приводит к нарушению эстрального цикла и снижению фертильности самок [22]. S.A. Beak и соавт. первыми установили, что ГПП-1 стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипоталамических нейронах, заложив основу для понимания центральных эффектов арГПП-1 [23].

1. Sola-Leyva и соавт. указывают на дефицит клинических данных о влиянии арГПП-1 на морфофункциональное состояние эндометрия, высказав при этом предположение о способности этих препаратов улучшать его рецептивность [5]. Z.Merhiотметил практически полное отсутствие сведений о влиянии арГПП-1 на маркеры овариального резерва, в том числе на кнцентрацию антимюллерова гормона, вне контекста СПКЯ [24].

Клиническое значение имеет также оценка экспрессии рецепторов к ГПП-1 и ГИП в тканях плаценты и хориона. Так, J.H. Dumolt и соавт. обнаружили рГПП-1 в синцитиотрофобласте человека и установили положительную корреляцию между уровнем материнского ГПП-1 и массой тела новорожденного при беременности, осложненной ожирением [25]. M. Ito и соавт. идентифицировали альтернативный рецептор ADGRL3 (адгезионный G-белок-связанный рецептор лектинового типа 3) в качестве возможной мишени для взаимодействия с агонистами ГПП-1 в плацентарных трофобластах [26].

Вариабельность терапевтического ответа на применение арГПП-1 частично обусловлена генетическими факторами. По данным A.Y. Dawed и соавт., носительство полиморфного варианта rs6923761 ассоциировано со значимым снижением эффективности терапии арГПП-1, оцениваемой по динамике уровня HbA1c [27]. В работе Z. Song и соавт. представлены фармакогеномные данные, указывающие на выраженное влияние структурной вариабельности рГИП на результативность двойной инкретиновой терапии [28].

 

Влияние на репродуктивную систему

Помимо системных метаболических нарушений, жировая ткань при ожирении выступает в качестве самостоятельного источника патологического стероидогенеза. Избыточная экспрессия ароматазы в адипоцитах усиливает периферическую конверсию андрогенов в эстрогены, формируя состояние хронической гиперэстрогении и относительной прогестероновой недостаточности. Компенсаторная гиперинсулинемия стимулирует синтез андрогенов в тека-клетках яичников и подавляет продукцию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени, что приводит к нарушению фолликулогенеза и блокирует селекцию доминантного фолликула.

Дисбаланс адипокинов индуцирует формирование провоспалительной микросреды, неблагоприятной для оогенеза и последующей имплантации бластоцисты, а сопутствующее нарушение пульсаторной секреции ГнРГ замыкает порочный круг ановуляции [29–31]. К. Bednarz и соавт. показали, что применение арГПП-1 позволяет нивелировать данный патологический каскад за счет улучшения чувствительности тканей к инсулину и снижения выраженности гиперандрогении [32]. Коррекция массы тела с помощью этих препаратов имеет принципиальное значение, поскольку ожирение значимо снижает эффективность лечения бесплодия и повышает риск ассоциированных с ним акушерских и перинатальных осложнений [33–35]. Данные ключевых исследований, посвященных влиянию семаглутида и тирзепатида на репродуктивную функцию женщин с ожирением, систематизированы в таблице 1.

 

Таблица 1. Влияние семаглутида и тирзепатида на репродуктивную функцию женщин с ожирением (по данным клинических исследований)

Примечание. СПКЯ — синдром поликистозных яичников, ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны, ЛГ — лютеинизирующий гормон, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ИМТ — индекс массы тела, HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance) — индекс инсулинорезистентности, ОР — отношение рисков, ДИ — доверительный интервал.

 

Помимо системных гормональных нарушений, ожирение оказывает прямое негативное воздействие на качество ооцитов и эмбрионов. При избыточной массе жировой ткани нарушается мейотическое созревание половых клеток, выявляются аномалии веретена деления, митохондриальная дисфункция и избыточная продукция активных форм кислорода, что в совокупности способствует развитию анеуплоидии и ранним потерям беременности [30]. Клиническим подтверждением быстрого восстановления овуляторной функции при метаболической коррекции служат результаты субанализа исследования SURMOUNT-1 (n = 1830), где частота незапланированных беременностей составила 4,3% на фоне приема тирзепатида против 0,8% в группе плацебо [36].

1. Jensterle и соавт. подчеркивают, что препараты группы арГПП-1 восстанавливают регулярность менструального цикла и нормализуют гормональный профиль у пациенток с СПКЯ преимущественно за счет снижения массы тела и нивелирования инсулинорезистентности [11]. В то же время, согласно результатам программы клинических исследований SURPASS, у пациентов с СД2 типа тирзепатид превосходил семаглутид как по степени снижения уровня HbA1c, так и по выраженности редукции массы тела [37]. Дополнительный патогенетический интерес при комплексной терапии СПКЯ представляет способность тирзепатида благоприятно модифицировать качественный и количественный состав кишечной микробиоты, продемонстрированная в ряде экспериментальных работ [37].

 

Ультразвуковые изменения яичников на фоне терапии

Согласно критериям Роттердамского консенсуса, поликистозная морфология яичников предполагает наличие 20 и более антральных фолликулов диаметром 2–9 мм в одном яичнике и/или увеличение его объема более 10 мл. Доказано, что снижение массы тела ассоциировано с уменьшением количества антральных фолликулов и нормализацией объема яичников [2, 38].

В экспериментальном исследовании M. Liu и соавт. на модели СПКЯ у мышей после 4 недель терапии семаглутидом в дозах 0,42 и 0,84 мг/кг в неделю было продемонстрировано значимое улучшение гистологической структуры ткани. В отличие от группы нелеченых животных, у которых исходно отмечались избыточное количество кистозно-атретических фолликулов и истончение слоя гранулезных клеток, на фоне применения семаглутида число кистозных фолликулов снизилось на 40–60% (p < 0,05–0,01) при одновременном увеличении пула антральных и преовуляторных фолликулов. При использовании более высокой дозы (0,84 мг/кг) восстановление структуры яичников носило дозозависимый характер и сопровождалось частичной нормализацией фолликулярной архитектоники, а также появлением желтых тел. Полученные результаты наглядно подтверждают морфологический регресс патологических изменений в ткани яичников под влиянием инкретиномиметиков [38].

1. Ruiz-Gracia и соавт. в своем исследовании подтвердили, что применение семаглутида в дозе 0,5 мг/нед у пациенток с СПКЯ, резистентных к модификации образа жизни, приводило к клинически значимому снижению массы тела у 80% женщин. Данный процесс сопровождался нормализацией менструального цикла и уменьшением количества антральных фолликулов. Аналогично в клиническом исследовании J. Ferdous и соавт. на фоне терапии тирзепатидом частота выявления поликистозной морфологии яичников по данным ультразвукового исследования снизилась с 89,3 до 41,0% [40].

Данные систематических обзоров и метаанализов по оценке влияния агонистов рГПП-1 на репродуктивную функцию и метаболический статус женщин представлены в таблице 2.

 

Таблица 2. Данные метаанализов и систематических обзоров по оценке влияния антегонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 на репродуктивную функцию и метаболический статус женщин

 

Примечание. ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны, ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат, ИМТ — индекс массы тела, HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance) — индекс инсулинорезистентности, СМД — стандартизированная разность средних, РС — разность средних, ОР — отношение рисков, ДИ — доверительный интервал.

 

Влияние семаглутида и тирзепатида на исходы беременности и риски для плода

Ожирение оказывает прямое негативное влияние на качество эмбрионов и исходы гестации. Данные ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д. О. Отта» (М.Р. Махмадалиева и соавт.) подтверждают неблагоприятное воздействие избыточной массы тела на эффективность программ ВРТ, что выражается в снижении частоты наступления клинической беременности и повышенном риске ранних репродуктивных потерь. Так, пациенткам с ожирением требовались более высокие дозы гонадотропинов, при этом количество полученных ооцитов и доля эмбрионов высокого качества были значимо ниже (p < 0,0001). По данным Y. Zheng и соавт., проанализировавших 10 252 цикла, в группе пациенток с ожирением регистрировалась значимо более высокая частота самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов по сравнению с когортой женщин с нормальным ИМТ [30, 41].

Эффективное снижение массы тела с помощью арГПП-1 до начала протоколов стимуляции рассматривается как перспективная тактика прегравидарной подготовки. При этом применение препаратов данной группы во время беременности противопоказано в связи с доказанной эмбриотоксичностью в экспериментах на животных и дефицитом данных у человека. Из-за длительного периода полувыведения этих лекарственных средств полную отмену как семаглутида, так и тирзепатида рекомендуется проводить не менее чем за 2 месяца до планируемого зачатия [13, 15].

Т.Л. Каронова и соавт. подчеркивают необходимость использования барьерной контрацепции на протяжении всего курса лечения семаглутидом и тирзепатидом, поскольку они замедляют всасывание комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Кроме того, согласно актуальным рекомендациям по анестезиологическому обеспечению, прием данных препаратов следует приостановить за 7 дней до любого планового вмешательства под седацией или общей анестезией (включая трансвагинальную пункцию ооцитов в протоколах ВРТ) для снижения риска гастроинтестинальной аспирации [42]. По данным C.H. Parker и соавт., анализ беременностей, наступивших на фоне непреднамеренного приема этих средств, не выявил тератогенного эффекта, однако их немедленная отмена при верификации зачатия остается строго обязательной [43].

Систематический обзор L. Mandal и соавт. не выявил достоверного повышения риска врожденных пороков развития, хотя зафиксировано увеличение частоты преждевременных родов (отношение шансов (ОШ) = 2,45) и неонатальной гипогликемии (ОШ = 3,62), предположительно обусловленных исходными материнскими сопутствующими заболеваниями [44]. В то же время случаи незапланированных беременностей, зарегистрированные, например, в исследовании тирзепатида SURMOUNT-1 и в общей клинической практике, обусловлены как восстановлением овуляции, так и снижением биодоступности КОК. Это указывает на необходимость превентивного обсуждения вопросов контрацепции при назначении инкретиномиметиков женщинам репродуктивного возраста [36].

 

Инкретиномиметики и патология эндометрия

Наряду с влиянием на фертильность, семаглутид и тирзепатид оказывают самостоятельное воздействие на эндометрий, определяя его рецептивность и онкологическую безопасность. Как показали A. Sola-Leyva и соавт., рецепторы ГПП-1 экспрессируются непосредственно в эндометрии, а их активация улучшает функциональное состояние ткани. Этот эффект достигается как опосредованно (путем купирования системного воспаления и инсулинорезистентности), так и напрямую — через модуляцию аутофагии и ограничение фиброза [5]. Кроме того, по данным A.R. Hagemann и соавт., семаглутид усиливает экспрессию прогестероновых рецепторов в клетках рака эндометрия. Синергизм семаглутида с левоноргестрелом в подавлении жизнеспособности опухолевых клеток открывает перспективу сочетанного применения арГПП-1 в качестве адъювантной терапии при органосохраняющем лечении рака тела матки [45].

Крупнейшим исследованием в данном направлении является работа T. T. Yen и соавт. (2026), включавшая 444 820 пациенток с гиперплазией эндометрия или доброкачественной патологией матки, получавших прогестины. Добавление арГПП-1 к прогестиновой терапии ассоциировалось со снижением риска развития рака эндометрия на 66% (относительный риск (ОР) = 0,34; 95% ДИ: 0,27–0,44). Частота выполнения гистерэктомии также была значимо ниже в группе комбинированного применения арГПП-1 и прогестинов как через 2 года (отношение рисков (ОР) = 0,47; 95% ДИ: 0,42–0,53), так и через 5 лет (ОР = 0,59; 95% ДИ: 0,54–0,64) динамического наблюдения [46].

1. Dai и соавт. на основании анализа крупной выборки (n=86 632) установили, что применение арГПП-1 у пациентов с ожирением ассоциировано со снижением общей онкологической заболеваемости (ОР = 0,83; 95% ДИ: 0,76–0,91; p = 0,002). В структуре гинекологической патологии было зафиксировано статистически значимое снижение риска развития рака эндометрия (ОР = 0,75; 95% ДИ: 0,57–0,99; p = 0,05), и рака яичников (ОР = 0,53; 95% ДИ: 0,29–0,96; p = 0,04) [47].

 

Безопасность препаратов

Наиболее частыми нежелательными явлениями терапии выступают гастроинтестинальные симптомы, возникающие у 20–40% пациентов преимущественно в период титрования дозы [7, 8]. Частота прекращения лечения из-за желудочно-кишечных осложнений варьировалась от 4,9 до 12,0% в исследованиях программы PIONEER и от 3,0 до 9,4% — в проектах SUSTAIN [48].

Потенциальный риск развития медуллярной карциномы щитовидной железы остается одним из наиболее обсуждаемых вопросов безопасности класса арГПП-1. В анализе безопасности, представленном T. Vilsbøll и соавт., общее число случаев рака щитовидной железы оставалось крайне низким. ОР для арГПП-1 по сравнению с плацебо составило 1,70 (95% ДИ: 0,99–3,03), а по сравнению с активным компаратором — 1,83 (95% ДИ: 0,70–6,71) [49].

Сердечно-сосудистая безопасность арГПП-1 была подробно изучена в исследовании SUSTAIN-6: семаглутид достоверно снижал частоту комбинированной первичной конечной точки MACE (серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий) на 26% по сравнению с плацебо (ОР = 0,74; 95% ДИ: 0,58–0,95; p < 0,001 для гипотезы non-inferiority, p = 0,02 для superiority) [50]. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) у пациентов с ожирением, имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания без СД2, семаглутид снижал риск развития MACE на 20% (ОР = 0,80; 95% ДИ: 0,72–0,90; p < 0,001) [51].

Желчнокаменная болезнь и острый холецистит представляют собой нежелательные явления, частота регистрации которых закономерно увеличивается на фоне применения арГПП-1. Так, L. He и соавт. (на основании анализа данных n = 103 371) продемонстрировали повышение ОР развития желчнокаменной болезни (ОР = 1,27; 95% ДИ: 1,10–1,47), холецистита (ОР = 1,36; 95% ДИ: 1,14–1,62) и других заболеваний желчевыводящих путей (ОР = 1,55; 95% ДИ: 1,08–2,22) [52]. Вопрос о патогенетической связи арГПП-1 с острым панкреатитом продолжает активно обсуждаться, однако результаты нескольких крупных метаанализов не выявили значимой ассоциации. В частности, в метаанализе B. Nreu и соавт. совокупное ОШ по методу Мантеля — Хензеля для острого панкреатита составило 1,24 (95% ДИ: 0,94–1,64; p = 0,13), а для рака поджелудочной железы — 1,28 (95% ДИ: 0,87–1,89; p = 0,20) [53, 54].

 

Обсуждение

Настоящий обзор систематизирует данные о влиянии семаглутида и тирзепатида на репродуктивную систему пациенток с ожирением и позволяет сформулировать ряд принципиальных выводов, имеющих как теоретическое, так и практическое значение.

Во-первых, оба препарата индуцируют комплексные положительные изменения репродуктивной функции, которые не сводятся исключительно к эффекту редукции массы тела. В клинических протоколах с вариативными режимами дозирования и длительностью терапии стабильно регистрируются такие значимые маркеры, как снижение уровней общего и свободного тестостерона, уменьшение соотношения концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также повышение концентрации ГСПГ [55, 56]. Восстановление регулярности менструального цикла достигается у 69–80% пациенток с СПКЯ и сопутствующим ожирением [55, 57], что полностью сопоставимо с эффективностью хирургической коррекции массы тела [58]. Метаанализ L. Zhou и соавт. (n = 840) подтверждает нормализацию менструальной функции и статистически значимое повышение частоты наступления естественной беременности [59]. Это позволяет перевести группу арГПП-1 из категории исключительно метаболических препаратов в класс терапевтических средств с доказанным репродуктивным потенциалом.

Во-вторых, фундаментальное значение имеет вопрос о патогенетической природе репродуктивных эффектов: являются ли они исключительно следствием снижения массы тела или же в их основе лежат самостоятельные рецепторные механизмы? Ряд клинических и экспериментальных наблюдений свидетельствует в пользу второй гипотезы. Так, в исследовании A.A. Osorio Manyari и соавт. у части пациенток восстановление овуляции регистрировалось до достижения целевого снижения ИМТ, сопоставимого с результатами бариатрических вмешательств [40]. Данные РКИ M. Jensterle и соавт. подтверждают, что применение семаглутида у пациенток с СПКЯ и сопутствующим ожирением достоверно улучшает метаболические и гормональные показатели, хотя точные прямые механизмы действия все еще требуют уточнения [12]. Доказанная экспрессия рецепторов ГПП-1 в клетках гранулезы, тека-клетках, эндометрии и гонадотропных клетках гипофиза формирует анатомо-физиологический базис для локальной регуляции [5, 19, 20], а в эксперименте K. S. Acharya и соавт. на клеточной линии гранулезы человека продемонстрировано дозозависимое усиление стероидогенеза при активации рГПП-1 [20].

Протективный потенциал арГПП-1, продемонстрированный в работах T.T. Yen и соавт. [46] и H. Dai и соавт. [47], открывает новые перспективы применения данных препаратов не только для восстановления фертильности, но и в качестве адъювантной терапии при органосохраняющем лечении гиперпластических процессов и неоплазий эндометрия. Результаты исследования A.R. Hagemann и соавт. о повышении экспрессии рецепторов прогестерона в опухолевых клетках под действием семаглутида обеспечивают этому терапевтическому направлению дополнительное молекулярно-биологическое обоснование [45].

Вместе с тем необходимо подчеркнуть ограничения существующей доказательной базы. Большинство доступных публикаций характеризуются небольшим объемом выборки, преимущественно наблюдательным или ретроспективным дизайном, а также коротким периодом последующего наблюдения за пациентками. Влияние инкретиновой терапии на овариальный резерв, качество ооцитов, исходы программ экстракорпорального оплодотворения в клинических условиях и долгосрочный менструальный статус после отмены препаратов на сегодняшний день остается практически неизученным. На данный момент ни один из представителей этого класса не одобрен международными и отечественными регуляторными органами для применения с целью восстановления фертильности, в связи с чем их назначение в данном контексте классифицируется как «off-label» (вне зарегистрированных показаний) [9]. Указанные ограничения четко определяют приоритетные направления будущих исследований: необходимы масштабные многоцентровые РКИ с заранее определенными репродуктивными конечными точками, а также комплексная оценка долгосрочной безопасности терапии в прегравидарный период.

 

Заключение

Применение семаглутида и тирзепатида представляет собой многообещающее направление в терапии ассоциированных с ожирением нарушений репродуктивной системы. Данные препараты демонстрируют высокую эффективность в восстановлении менструального цикла и коррекции гиперандрогении, однако требуют строгого соблюдения периода прегравидарной отмены (не менее чем за 2 месяца до зачатия) ввиду их потенциальной эмбриотоксичности и текущего юридического статуса «off-label» в контексте применения с целью коррекции фертильности.

[1] World Health Organization. Obesity and overweight. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения — 26.05.2026).

1. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Фурсенко В.А. Ожирение угроза репродуктивного потенциала России. Ожирение и метаболизм. 2019;16(3):20–8. Andreeva E.N., Sheremetyeva E.V., Fursenko V.A. Obesity — threat to the reproductive potential of Russia. Obesity and Metabolism. 2019;16(3):20–8. (in Russian). DOI: 10.14341/omet10340
2. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Абсатарова Ю.С., Григорян О.Р. и др. Клинические рекомендации «Синдром поликистозных яичников». Проблемы эндокринологии. 2022;68(2):112–27. Adamyan L.V., Andreeva E.N., Absatarova Yu.S., Grigoryan O.R. et al. Clinical guidelines «Polycystic ovary syndrome». Problems of Endocrinology. 2022;68(2):112–27. (in Russian). DOI: 10.14341/probl12874
3. Рыжов Ю.Р., Махмадалиева М.Р., Комарова Е.М., Лесик Е.А. и др. Состав жирных кислот фолликулярной жидкости в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий в зависимости от индекса массы тела. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2024;23(6):24–32. Ryzhov Yu.R., Mahmadalieva M.R., Komarova E.M., Lesik E.A. et al. Fatty acid composition of follicular fluid in assisted reproductive technology protocols depending on body mass index. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2024;23(6):24–32. (in Russian). DOI: 10.20953/1726-1678-2024-6-24-32
4. Кузьмина Е.А., Сохова З.М., Семятов С.М., Ахматова А.Н. и др. Морфологические особенности эндометрия у пациенток с ожирением и ранними репродуктивными потерями. Доктор.Ру. 2024;23(5):62–6. Kuzmina E.A., Sokhova Z.M., Semyatov S.M., Akhmatova A.N. et al. Morphological features of the endometrium in obese patients with early reproductive losses. Doctor.Ru. 2024;23(5):62–6. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-5-62-66
5. Sola-Leyva A., Pathare A.D.S., Apostolov A., Aleksejeva E. et al. The hidden impact of GLP-1 receptor agonists on endometrial receptivity and implantation. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2025;104(2):258–66. DOI: 10.1111/aogs.15010
6. Берковская М.А., Гурова О.Ю., Суркова Е.В., Фадеев В.В. История медикаментозного лечения ожирения. Проблемы эндокринологии. 2025;71(2):82–92. Berkovskaya M.A., Gurova O.Yu., Surkova E.V., Fadeev V.V. The history of the pharmacotherapy of obesity. Problems of Endocrinology. 2025;71(2):82–92. (in Russian). DOI: 10.14341/probl13469
7. Wilding J.P.H., Batterham R.L., Calanna S., Davies M. et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N. Engl J. Med. 2021;384(11):989–1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
8. Jastreboff A.M., Aronne L.J., Ahmad N.N., Wharton S. et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N. Engl. J. Med. 2022;387(3):205–16. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038
9. Manzalji K.M.B., Alna'amneh S., Humaida S.M.A. The impact of GLP-1 receptor agonists on human fertility: a narrative review of the reproductive effects of semaglutide and tirzepatide in men and women. Scholars J. Med. Case Rep. 2025;13(11):2783–7. DOI: 10.36347/sjmcr.2025.v13i11.027
10. Samms R.J., Coghlan M.P., Sloop K.W. How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol. Metab. 2020;31(6):410–21. DOI: 10.1016/j.tem.2020.02.006
11. Jensterle M., Herman R., Janež A. Therapeutic potential of glucagon-like peptide-1 agonists in polycystic ovary syndrome: from current clinical evidence to future perspectives. Biomedicines. 2022;10(8):1989. DOI: 10.3390/biomedicines10081989
12. Jensterle M., Kovac J., Vovk A., Ferjan S. et al. Semaglutide and taste in women with obesity and polycystic ovary syndrome: a randomized placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2025;111(1):e270–80. DOI: 10.1210/clinem/dgaf278
13. Mahapatra M.K., Karuppasamy M., Sahoo B.M. Semaglutide, a glucagon like peptide-1 receptor agonist with cardiovascular benefits for management of type 2 diabetes. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2022;23(3):521–39. DOI: 10.1007/s11154-021-09699-1
14. Drucker D.J. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740–56. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.001
15. Frías J.P., Davies M.J., Rosenstock J., Pérez Manghi F.C. et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2021;385(6):503–15. DOI: 10.1056/NEJMoa2107519
16. Nauck M.A., D'Alessio D.A. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regarding glycaemic control and body weight reduction. Cardiovasc. Diabetol. 2022;21(1):169. DOI: 10.1186/s12933-022-01604-7
17. Трошина Е.А., Анциферов М.Б., Аметов А.С., Галстян Г.Р. и др. Персонифицированный подход к терапии ожирения на основе доказательных данных и клинических алгоритмов: семаглутид или тирзепатид. Проблемы эндокринологии. 2025;71(5):19–30. Troshina E.A., Antsiferov M.B., Ametov A.S., Galstyan G.R. et al. A personalized, evidence-based approach to obesity therapy using clinical algorithms: semaglutide or tirzepatide. Problems of Endocrinology. 2025;71(5):19–30. (in Russian). DOI: 10.14341/probl13677
18. Rohani P., Malekpour Alamdari N., Bagheri S.E., Hekmatdoost A. et al. The effects of subcutaneous tirzepatide on obesity and overweight: a systematic review and meta-regression analysis of randomized controlled trials. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023;14:1230206. DOI: 10.3389/fendo.2023.1230206
19. Jensterle M., Janez A., Fliers E., DeVries J.H. et al. The role of glucagon-like peptide-1 in reproduction: from physiology to therapeutic perspective. Hum. Reprod. Update. 2019;25(4):504–17. DOI: 10.1093/humupd/dmz019
20. Voros C., Chatzinikolaou F., Papapanagiotou I., Polykalas S. et al. Systematic review on GLP-1 receptor agonists in reproductive health: integrating IVF data, ovarian physiology and molecular mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2026;27(2):759. DOI: 10.3390/ijms27020759
21. Gasbjerg L.S., Helsted M.M., Hartmann B., Sparre-Ulrich A.H. et al. GIP and GLP-1 receptor antagonism during a meal in healthy individuals. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105(5):dgz175. DOI: 10.1210/clinem/dgz175
22. Khan D., Ojo O.O., Woodward O.R.M., Lewis J.E. et al. Evidence for involvement of GIP and GLP-1 receptors and the gut-gonadal axis in regulating female reproductive function in mice. Biomolecules. 2022;12(12):1736. DOI: 10.3390/biom12121736
23. Beak S.A., Heath M.M., Small C.J., Morgan D.G. et al. Glucagon-like peptide-1 stimulates luteinizing hormone-releasing hormone secretion in a rodent hypothalamic neuronal cell line. J. Clin. Invest. 1998;101(6):1334–41. DOI: 10.1172/JCI610
24. Merhi Z. Impact of dramatic weight loss with the new injectable medications on reproduction in healthy non-polycystic ovary syndrome obese women. F S Rep. 2025;6(1):4–9.
25. Dumolt J.H., Rosario F.J., Kramer A.C., Horwitz S. et al. Maternal glucagon-like peptide-1 is positively associated with fetal growth in pregnancies complicated with obesity. Clin. Sci. (Lond.). 2023;137(8):663–78. DOI: 10.1042/CS20220890
26. Ito M., Sugai K., Sasaki J., Suzuki R. et al. Prenatal treatment of glucagon-like peptide 1 agonist mitigates cognitive deficits in offspring of mothers with diabetes by modulating placental development mediated by ADGRL3. Diabetes. 2024;73(suppl.1):1963-LB. DOI: 10.2337/db24-1963-LB
27. Dawed A.Y., Mari A., Brown A., McDonald T.J. et al. Pharmacogenomics of GLP-1 receptor agonists: a genome-wide analysis of observational data and large randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(1):33–41. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00340-0
28. Song Z., Tang Y., Peng M., Han R. et al. Pharmacogenomics of tirzepatide: genomic insights into dual GIP/GLP-1 agonist response in type 2 diabetes and atherosclerosis. Pharmaceuticals (Basel). 2025;18(9):1261. DOI: 10.3390/ph18091261
29. Pasquali R., Gambineri A. Glucose intolerance states and the polycystic ovary syndrome. J. Endocrinol. Invest. 2013;36(8):648–53. DOI: 10.1007/BF03346757
30. Zheng Y., Dong X., Chen B., Dai J. et al. Body mass index is associated with miscarriage rate and perinatal outcomes in cycles with frozen-thawed single blastocyst transfer: a retrospective cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2022;22(1):118. DOI: 10.1186/s12884-022-04443-2
31. Barber T.M., Franks S. Obesity and polycystic ovary syndrome. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2021;95(4):531–41. DOI: 10.1111/cen.14421
32. Bednarz K., Kowalczyk K., Cwynar M., Czapla D. et al. The role of GLP-1 receptor agonists in insulin resistance with concomitant obesity treatment in polycystic ovary syndrome. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(8):4334. DOI: 10.3390/ijms23084334
33. Cena H., Chiovato L., Nappi R.E. Obesity, polycystic ovary syndrome, and infertility: a new avenue for GLP-1 receptor agonists. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105(8):e2695–709. DOI: 10.1210/clinem/dgaa285
34. Hoteit B.H., Kotaich J., Ftouni H., Hazime F. et al. The dual impact of GLP-1 receptor agonists on metabolic and reproductive health in polycystic ovary syndrome: insights from human and animal trials. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2025;16:20420188251383064. DOI: 10.1177/20420188251383064
35. McLean S., Boots C.E. Obesity and miscarriage. Semin. Reprod. Med. 2023;41(3-04):80–6. DOI: 10.1055/s-0043-1777759
36. Jastreboff A.M., le Roux C.W., Stefanski A., Aronne L.J. et al. Tirzepatide for obesity treatment and diabetes prevention. N. Engl. J. Med. 2025;392(10):958–71. DOI: 10.1056/NEJMoa2410819
37. Anala A.D., Saifudeen I.S.H., Ibrahim M., Nanda M. et al. The potential utility of tirzepatide for the management of polycystic ovary syndrome. J. Clin. Med. 2023;12(14):4575. DOI: 10.3390/jcm12144575
38. Liu M., Guo S., Li X., Tian Y. et al. Semaglutide alleviates ovary inflammation via the AMPK/SIRT1/NFκB signaling pathway in polycystic ovary syndrome mice. Drug Des. Devel. Ther. 2024;18:3925–38. DOI: 10.2147/DDDT.S484531
39. Monney M., Mavromati M., Leboulleux S., Gariani K. Endocrine and metabolic effects of GLP-1 receptor agonists on women with PCOS, a narrative review. Endocr. Connect. 2025;14(5):e240529. DOI: 10.1530/EC-24-0529
40. Ferdous J., Hossain M.M., Faika M.J., Begum M. et al. Role of tirzepatide in obesity management among women with polycystic ovary syndrome. Int. J. Diabetes Endocrinol. 2025;10(2):37–44. DOI: 10.11648/j.ijde.20251002.12
41. Махмадалиева М.Р., Коган И.Ю., Ниаури Д.А., Мекина И.Д. и др. Влияние избытка массы тела и ожирения на эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий. Журнал акушерства и женских болезней. 2018;67(2):32–9. Makhmadalieva M.R., Kogan I.Yu., Niauri D.A., Mekina I.D. et al. The effect of excess body weight and obesity on the effectiveness of assisted reproductive technologies programs. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2018;67(2):32–9. (in Russian). DOI: 10.17816/JOWD67232-39
42. Каронова Т.Л., Никулина А.А., Мурашева А.В., Тиселько А.В. и др. Место арГПП-1 и арГПП-1/ГИП в комплексной прегравидарной подготовке у женщин с ожирением. РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(10):749–57. Karonova T.L., Nikulina A.A., Murasheva A.V., Tiselko A.V. et al. The place of GLP-1RA and GLP-1/GIP RA in comprehensive preconception preparation in obese women. Russian Medical Journal. 2025;9(10):749–57. (in Russian). DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-10-8
43. Parker C.H., Slattery C., Brennan D.J., le Roux C.W. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists' use during pregnancy: safety data from regulatory clinical trials. Diabetes Obes. Metab. 2025;27(8):4102–8. DOI: 10.1111/dom.16437
44. Mandal L., Andersen L.U., Luef B.M., Tanvig M.H. et al. Impact of semaglutide exposure on fetal and neonatal outcomes in pregnant women: a systematic review. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2026;317:114836. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2025.114836
45. Hagemann A.R., Hagemann I.S., Mutch D.G., Devor E.J. et al. Enhancing progestin therapy with a glucagon-like peptide 1 agonist for the conservative management of endometrial cancer. Cancers (Basel). 2025;17(4):598. DOI: 10.3390/cancers17040598
46. Yen T.T., Hsieh T.Y.J., Lee G.Y., Toy E.P. et al. GLP-1 receptor agonists plus progestins and endometrial cancer risk in nonmalignant uterine diseases. JAMA Netw. Open. 2026;9(2):e2558205. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.58205
47. Dai H., Li Y., Lee Y.A., Lu Y. et al. GLP-1 receptor agonists and cancer risk in adults with obesity. JAMA Oncol. 2025;11(10):1186–93. DOI: 10.1001/jamaoncol.2025.2681
48. Шабутдинова О.Р., Даутов А.Р., Самков А.А., Кононенко А.В. и др. Семаглутид — эффективность в снижении веса и побочные эффекты при применении по данным исследований SUSTAIN, PIONEER, STEP. Проблемы эндокринологии. 2023;69(3):68–82. Shabutdinova O.R., Dautov A.R., Samkov A.A., Kononenko A.V. et al. Semaglutide — effectiveness in weight loss and side effects when used according to studies by SUSTAIN, PIONEER, STEP. Problems of Endocrinology. 2023;69(3):68–82. (in Russian). DOI: 10.14341/probl13197
49. Vilsbøll T., Stellfeld M., Aroda V.R., Dandanell S. et al. Assessment of thyroid cancer risk associated with glucagon-like peptide 1 receptor agonist use. Diabetes Obes. Metab. 2026;28(2):1499–507. DOI: 10.1111/dom.70291
50. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016;375(19):1834–44. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
51. Lincoff A.M., Brown-Frandsen K., Colhoun H.M., Deanfield J. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N. Engl. J. Med. 2023;389(24):2221–32. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563
52. He L., Wang J., Ping F., Yang N. et al. Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonist use with risk of gallbladder and biliary diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Intern. Med. 2022;182(5):513–9. DOI: 10.1001/jamainternmed.2022.0338
53. Nreu B., Dicembrini I., Tinti F., Mannucci E. et al. Pancreatitis and pancreatic cancer in patients with type 2 diabetes treated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Minerva Endocrinol. (Torino). 2023;48(2):206–13. DOI: 10.23736/S2724-6507.20.03219-8
54. Abd El Aziz M., Cahyadi O., Meier J.J., Schmidt W.E. Incretin-based glucose-lowering medications and the risk of acute pancreatitis and malignancies: a meta-analysis based on cardiovascular outcomes trials. Diabetes Obes. Metab. 2020;22(4):699–704. DOI: 10.1111/dom.13924
55. Carmina E., Longo R.A. Semaglutide treatment of excessive body weight in obese PCOS patients unresponsive to lifestyle programs. J. Clin. Med. 2023;12(18):5921. DOI: 10.3390/jcm12185921
56. Szczesnowicz A., Szeliga A., Niwczyk O., Bala G. et al. Do GLP-1 analogs have a place in the treatment of PCOS? New insights and promising therapies. J. Clin. Med. 2023;12(18):5915. DOI: 10.3390/jcm12185915
57. Chen H., Lei X., Yang Z., Xu Y. et al. Effects of combined metformin and semaglutide therapy on body weight, metabolic parameters, and reproductive outcomes in overweight/obese women with polycystic ovary syndrome: a prospective, randomized, controlled, open-label clinical trial. Reprod. Biol. Endocrinol. 2025;23(1):108. DOI: 10.1186/s12958-025-01447-3
58. Osorio Manyari A.A., Armas Alvarez A.L., Osorio Manyari J.D., Grau Talens E.J. et al. Effects of semaglutide and tirzepatide on recurrent weight gain after bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. Obes. Surg. 2025;35(12):5596–605. DOI: 10.1007/s11695-025-08414-2
59. Zhou L., Qu H., Yang L., Shou L. Effects of GLP1RAs on pregnancy rate and menstrual cyclicity in women with polycystic ovary syndrome. BMC Endocr. Disord. 2023;23(1):245. DOI: 10.1186/s12902-023-01500-5
60. Han Y., Li Y., He B. GLP-1 receptor agonists versus metformin in PCOS: a systematic review and meta-analysis. Reprod. Biomed. Online. 2019;39(2):332–42. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.04.017
61. Austregésilo de Athayde De Hollanda Morais B., Martins Prizão V., de Moura de Souza M., Ximenes Mendes B. et al. The efficacy and safety of GLP-1 agonists in PCOS women living with obesity in promoting weight loss and hormonal regulation: a meta-analysis of RCTs. J. Diabetes Compl. 2024;38(10):108834. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2024.108834