Прогностическая значимость динамики ангиогенных маркеров для стратификации умеренной и тяжелой преэклампсии

Цель. Разработать диагностические и прогностические критерии умеренной и тяжелой преэклампсии (ПЭ) на основании оценки динамических изменений ангиогенных маркеров (растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 — sFlt-1 и плацентарного фактора роста — PlGF) и их соотношения.

Дизайн. Ретроспективно-проспективное одноцентровое исследование.

Материалы и методы. Обследованы 660 беременных на сроках 14–40 недель гестации. В 1-ю (основную) группу вошли 83 пациентки с установленным диагнозом ПЭ (из них 43 — с умеренной и 40 — с тяжелой степенью), 2-ю группу (сравнения) составили 577 соматически здоровых женщин с физиологическим течением беременности. В динамике гестации (на сроках < 28 недель и ≥ 28 недель) определяли сывороточные концентрации sFlt-1 и PlGF, рассчитывали соотношение sFlt-1/PlGF. Оценку результатов проводили в абсолютных значениях (пг/мл) и перцентилях с использованием оригинальных срок-ориентированных таблиц нормативов ГБУЗ МО МОНИИАГ им. акад. В.И. Краснопольского. Статистический анализ данных выполняли с применением диаграмм размаха (box-plot), непараметрических критериев Манна — Уитни и Данна (для множественных сравнений), а также ROC-анализа.

Результаты. Анализ соматического статуса выявил высокую распространенность экстрагенитальной патологии в основной группе: хроническая артериальная гипертензия зафиксирована в 26 (31,3%) случаях, эндокринные нарушения — в 19 (22,9%). При развитии ПЭ отмечено прогрессивное падение уровня PlGF и резкий рост концентрации sFlt-1 на сроках гестации ≥ 28 недель.

На сроках < 28 недель гестации исследуемые ангиогенные факторы оказались неинформативны для прогнозирования умеренной ПЭ: площадь под ROC-кривой составила 0,50–0,56. В то же время для прогнозирования тяжелой ПЭ на сроках < 28 недель высокую эффективность продемонстрировал уровень PlGF ниже 163,55 пг/мл (или ниже 28,5-го перцентиля), при котором чувствительность составила 71%, специфичность — 92%, а также соотношение sFlt-1/PlGF выше 75,5-го перцентиля (чувствительность — 57%, специфичность — 95%).

На сроках гестации ≥ 28 недель для диагностики умеренной ПЭ статистически значимым признан уровень PlGF ниже 229,25 пг/мл (или ниже 32,5-го перцентиля) с чувствительностью 74% и специфичностью 49%. Для диагностики тяжелой ПЭ в этот же период (≥ 28 недель) в качестве оптимальных пороговых значений определены: PlGF ниже 84,87 пг/мл или ниже 23-го перцентиля (чувствительность — 90%, специфичность — 100%), sFlt-1 выше 6125 пг/мл или выше 85-го перцентиля (чувствительность — 81%, специфичность — 100%) и соотношение sFlt-1/PlGF выше 48,27 или выше 81,5-го перцентиля (чувствительность — 95%, специфичность — 100%).

Заключение. Разработаны диагностические и прогностические критерии умеренной и тяжелой ПЭ на основе динамического анализа ангиогенных факторов (sFlt-1, PlGF) и их соотношения с применением срок-ориентированных перцентильных нормативов. Установлено, что клиническая эффективность исследуемых маркеров ассоциирована с гестационным сроком. Диагностика умеренной ПЭ статистически значима на сроках ≥ 28 недель, в то время как оценка риска развития и верификация тяжелой ПЭ требуют дифференцированного подхода как на ранних (< 28 недель), так и на поздних (≥ 28 недель) сроках гестации.

Ключевые слова: плацентарный фактор роста (PlGF), преэклампсия, прогнозирование преэклампсии, растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1)

Скачать PDF

Для цитирования: Осипов Р.С., Шугинин И.О., Коваленко Т.С., Будыкина Т.С. Прогностическая значимость динамики ангиогенных маркеров для стратификации умеренной и тяжелой преэклампсии. Женское здоровье и репродукция. 2026. № 2 (71). DOI: 10.31550/2712-8598-2026-2-4-ZhZiR. URL:  https://journalgynecology.ru/statyi/prognosticheskaya-znachimost-dinamiki-angiogennyh-markerov-dlya-stratifikacii-umerennoj-i-tyazheloj-preeklampsii/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Angiogenic marker dynamics for stratifying moderate versus severe preeclampsia

R.S. Osipov¹, I.O. Shuginin², T.S. Kovalenko¹, T.S. Budykina¹

¹ Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after Academician V.I. Krasnopolsky; Moscow, Russian Federation

² Naro-Fominsk Perinatal Center, Naro-Fominsk, Russian Federation

 

Abstract.

Aim. To develop diagnostic and prognostic criteria for moderate and severe preeclampsia (PE) based on the assessment of dynamic changes in angiogenic markers (soluble fms-like tyrosine kinase-1 — sFlt-1 and placental growth factor — PlGF) and their ratio.

Design. A retrospective-prospective single-center study.

Materials and methods. A total of 660 pregnant women at 14–40 weeks of gestation were examined. Group 1 (the main group) included 83 patients with a confirmed diagnosis of PE (of which 43 had moderate PE and 40 had severe PE). Group 2 (the comparison group) consisted of 577 somatically healthy women with a physiological course of pregnancy. During the course of gestation (at < 28 weeks and ≥ 28 weeks), serum concentrations of sFlt-1 and PlGF were measured, and the sFlt-1/PlGF ratio was calculated. Results were assessed using absolute values (pg/mL) and percentiles based on original gestational age-specific reference tables from the Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after Academician V.I. Krasnopolsky. Statistical data analysis was performed using box plots, the nonparametric Mann–Whitney and Dunn’s tests (for multiple comparisons), as well as ROC analysis.

Results. Analysis of somatic status revealed a high prevalence of extragenital pathology in the main group: chronic arterial hypertension was recorded in 26 cases (31.3%), and endocrine disorders in 19 cases (22.9%). With the development of PE, a progressive decline in PlGF levels and a sharp increase in sFlt-1 concentration were observed at gestational ages ≥ 28 weeks.

At gestational ages < 28 weeks, the studied angiogenic factors were not informative for predicting moderate PE: the area under the ROC curve was 0.50–0.56. At the same time, for predicting severe PE at < 28 weeks, a PlGF level below 163.55 pg/mL (or below the 28.5th percentile) demonstrated high efficacy, with a sensitivity of 71% and specificity of 92%, as did an sFlt-1/PlGF ratio above the 75.5th percentile (sensitivity 57%, specificity 95%).

At gestational ages ≥ 28 weeks, a PlGF level below 229.25 pg/mL (or below the 32.5th percentile) was recognized as statistically significant for the diagnosis of moderate PE, with a sensitivity of 74% and specificity of 49%. For the diagnosis of severe PE during the same period (≥ 28 weeks), the following optimal cutoff values were identified: PlGF below 84.87 pg/mL or below the 23rd percentile (sensitivity 90%, specificity 100%), sFlt-1 above 6125 pg/mL or above the 85th percentile (sensitivity 81%, specificity 100%), and an sFlt-1/PlGF ratio above 48.27 or above the 81.5th percentile (sensitivity 95%, specificity 100%).

Conclusion. Diagnostic and prognostic criteria for moderate and severe PE were developed based on dynamic analysis of angiogenic factors (sFlt-1, PlGF) and their ratio using gestational age-specific percentile norms. It was established that the clinical efficacy of the studied markers is associated with gestational age. The diagnosis of moderate PE is statistically significant at gestational ages ≥ 28 weeks, whereas risk assessment and verification of severe PE require a differentiated approach both at early (< 28 weeks) and late (≥ 28 weeks) gestational ages.

Keywords: preeclampsia, preeclampsia prediction, placental growth factor (PlGF), soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1).

Р.С. Осипов¹, И.О. Шугинин², Т.С. Коваленко¹, Т.С. Будыкина¹

¹ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии имени академика В.И. Краснопольского»; Россия, г. Москва

² ГБУЗ МО «Наро-Фоминский перинатальный центр»; Россия, г. Наро-Фоминск

Несмотря на прогресс в акушерстве, преэклампсия (ПЭ) сохраняет статус одного из наиболее значимых осложнений второй половины гестационного периода, внося существенный вклад в глобальную структуру материнской и перинатальной заболеваемости с частотой встречаемости от 2 до 8% [1]. В основе данного полисистемного расстройства лежит патология плацентации, приводящая к генерализованной эндотелиальной дисфункции и, как следствие, к декомпенсации сердечно-сосудистой адаптации матери [2].

Современная диагностика ПЭ по-прежнему строится на констатации уже развившихся клинических признаков — гипертензии и протеинурии, что делает ее неизбежно запоздалой [3]. Следствием этого подхода является увеличение числа случаев досрочного родоразрешения по медицинским показаниям, что влечет за собой осложнения, связанные с недоношенностью плода и новорожденного. В данном контексте первостепенное значение приобретает совершенствование методов раннего прогнозирования ПЭ, что закладывает основу для превентивных мер и индивидуального мониторинга.

В основе патогенеза ПЭ лежит значительный дисбаланс ключевых факторов плацентарного ангиогенеза. Ведущую роль в развитии этого состояния играет повышенная продукция растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), которая действует как эндогенный ингибитор проангиогенных факторов [4]. Выступая в роли «ловушки», sFlt-1 связывает циркулирующие сосудистый эндотелиальный и плацентарный (PlGF) факторы роста, блокируя их взаимодействие со специфическими эндотелиальными рецепторами. Этот процесс запускает патологический каскад, результатом которого становятся системная вазоконстрикция, повышение сосудистой проницаемости и развитие протеинурии [5].

Для прогнозирования принципиально важно, что снижение уровня свободного PlGF фиксируется за несколько недель до клинического дебюта ПЭ, что определяет его ценность в качестве раннего прогностического маркера. Современная стратегия прогнозирования ПЭ смещает акцент с однократного измерения биомаркеров на отслеживание их динамики в течение гестационного периода [6].

Поскольку референсные значения концентраций sFlt-1, PlGF и их соотношение существенно меняются на протяжении беременности, интерпретация данных показателей требует строгой привязки к гестационному сроку [7]. Эту задачу могут решить оригинальные таблицы референсных интервалов [8], разработанные сотрудниками ГБУЗ МО «МОНИИАГ имени академика В.И. Краснопольского» (далее — ГБУЗ МО МОНИИАГ). В данных таблицах представлены нормативные значения маркеров ангиогенеза (sFlt-1, PlGF) и их соотношение для беременных женщин без клинических признаков ПЭ, распределенные по различным гестационным срокам. Именно наличие таких срок-ориентированных нормативов позволяет перейти от абстрактных цифр к контексту конкретной клинической картины и обоснованно определить дальнейшую тактику ведения. К примеру, рост соотношения sFlt-1/PlGF в I–II триместре часто ассоциирован с глубоким дефектом плацентации и высоким риском развития ранней тяжелой ПЭ [9]. Напротив, аналогичные изменения в III триместре чаще отражают манифестацию поздней ПЭ, в генезе которой значимую роль играет материнская сосудистая дисфункция на фоне исходных кардиометаболических нарушений. Следовательно, клиническая значимость и прогностическая ценность одной и той же величины соотношения sFlt-1/PlGF напрямую зависят от гестационного срока, на котором проводится исследование [10].

Однако для клинической практики недостаточно лишь констатировать риск развития ПЭ. Решающее значение для выбора лечебной тактики имеет определение степени тяжести уже развившегося или прогнозируемого состояния. Стратификация ПЭ на умеренную и тяжелую является ключевой задачей для определения дальнейшей тактики ведения беременности и сроков родоразрешения, что напрямую влияет на перинатальные и материнские исходы [11][1].

Тяжелая ПЭ, ассоциированная с развитием полиорганной дисфункции (тромбоцитопенией, нарушением функции печени и почек, отеком легких, эклампсией), требует экстренного или срочного родоразрешения, что сопряжено с высокими рисками, обусловленными недоношенностью плода. Умеренная ПЭ, напротив, позволяет пролонгировать беременность под тщательным мониторингом для достижения более благоприятного срока родов. Следовательно, возможность достоверно прогнозировать не просто манифестацию ПЭ, а именно варианты ее течения приобретает первостепенное клиническое значение. Выбор между выжидательной тактикой и экстренным родоразрешением напрямую зависит от точной стратификации степени тяжести ПЭ.

Целью настоящего исследования явилась разработка диагностических и прогностических критериев, позволяющих на основе динамических изменений ангиогенных маркеров (sFlt-1, PlGF) и их соотношения разграничить умеренную и тяжелую ПЭ.

 

Материал и методы

В ретроспективно-проспективное одноцентровое исследование, проведенное на базе ГБУЗ МО МОНИИАГ в период с 2021 по 2024 г., вошли 660 беременных, которые были распределены на две группы: 1-я группа (основная) — 83 пациентки с установленным диагнозом ПЭ, входившие по результатам скрининга I триместра в группу высокого риска по развитию данной патологии (из них 43 женщины — с умеренной и 40 — с тяжелой степенью ПЭ); 2-я группа (сравнения) — 577 соматически здоровых женщин с физиологическим течением беременности.

Работа выполнена в строгом соответствии с международными этическими стандартами. Протокол исследования получил одобрение независимого локального этического комитета при ГБУЗ МО МОНИИАГ (протокол № 7 (п. 6) от 22.10.2021 г.). От всех пациенток, включенных в исследование, было получено информированное согласие. Методы обследования участниц основывались на актуальном федеральном порядке оказания акушерско-гинекологической помощи (Приказ Минздрава России № 1130н)[2] и национальных клинических рекомендациях по ведению неосложненной беременности[3].

В рамках лабораторного обследования на базе аккредитованной лаборатории ГБУЗ МО МОНИИАГ у всех пациенток измеряли концентрации ключевых маркеров ангиогенеза — sFlt-1 и PlGF. Исследование выполняли на автоматическом анализаторе cobas e411 с использованием тест-систем Elecsys sFlt-1 и Elecsys PlGF (Roche Diagnostics, Швейцария). На основании полученных значений для дальнейшего анализа рассчитывалось соотношение sFlt-1/PlGF.

Динамику концентраций биомаркеров оценивали в ключевые периоды гестации: в течение II триместра (< 28 недель) и в III триместре беременности (≥ 28 недель) с помощью построения box-plot диаграмм, отображающих квартили, медиану и выбросы. Для оценки диагностической ценности маркеров проведен ROC-анализ с построением характеристических кривых.

Обработка статистических данных выполнена с использованием пакета Microsoft Excel 2021, платформы для научного анализа OriginPro 2021 (OriginLab Corporation, США), а также оригинальных алгоритмов математической аппроксимации динамики медиан и квартильных границ ПЭ. Количественные показатели представлены в виде среднего арифметического (М) и стандартной ошибки среднего (SEM) в формате М ± SEM либо в виде медианы с указанием межквартильного размаха (Me [Q1; Q3]). Для оценки соответствия распределения признаков закону нормального распределения применялся критерий Шапиро — Уилка. Для сравнения двух независимых групп с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента. Для оценки значимости различий между количественными данными с распределением, отличным от нормального, использовали U-критерий Манна — Уитни, а для множественных сравнений применялся тест Данна. Критическим порогом статистической значимости считали значение p < 0,05, а при проведении множественных сравнений — уровень ложного обнаружения (FDR) < 0,05.

 

Результаты

Возраст обследованных беременных варьировал от 17 до 46 лет. Средний возраст пациенток основной группы составил 32,7 ± 0,96 года, группы сравнения — 32,8 ± 0,39 года; различия не были статистически значимы (p > 0,05, t-критерий Стьюдента). При анализе паритета родов установлено, что в основной группе первородящие женщины составили 63 (75,9%) наблюдения, повторнородящие — 20 (24,1%). В группе сравнения первородящими были 308 (53,4%) пациенток, повторнородящими — 269 (46,6%).

При анализе степени тяжести и срока манифестации умеренная ПЭ диагностирована у 43 (51,8%) женщин, из которых в 5 наблюдениях она была ранней, а в 38 — поздней. Тяжелая ПЭ наблюдалась у 40 (48,2%) пациенток, причем ранняя манифестация отмечена в 15 случаях, а поздняя — в 25. Средний срок манифестации ранней ПЭ составил 31,6 ± 1,1 недели, тогда как поздняя ПЭ развивалась на среднем сроке 35,6 ± 1,4 недели.

При изучении соматического статуса выявлена высокая распространенность экстрагенитальной патологии у пациенток основной группы. Среди соматических заболеваний превалировали хроническая артериальная гипертензия — в 26 (31,3%) случаях и эндокринная патология — в 19 (22,9%) наблюдениях. В структуре эндокринных нарушений сахарный диабет 1-го типа был диагностирован у 12 (14,5%) женщин, сахарный диабет 2-го типа — у 4 (4,8%), гипотиреоз — у 3 (3,6%). Хронические заболевания мочевыделительной системы были представлены пиелонефритом в 7 (8,4%) случаях и гломерулонефритом — в 5 (6,0%). Варикозная болезнь нижних конечностей регистрировалась у 6 (7,2%) пациенток. Среди сопутствующих гинекологических заболеваний миома матки была выявлена у 4 (4,8%) беременных, кисты яичников — у 1 (1,2%), эктопия шейки матки — у 1 (1,2%). Течение настоящей гестации у 10 (12,0%) пациенток основной группы осложнилось развитием анемии.

Структура экстрагенитальной патологии у пациенток группы сравнения распределилась следующим образом. Эндокринные нарушения были выявлены у 104 (18,0%) пациенток, среди них патология щитовидной железы верифицирована в 38 (6,6%) наблюдениях, сахарный диабет — в 66 (11,4%). Хроническая артериальная гипертензия диагностирована в 44 (7,6%) случаях. Хронические заболевания мочевыделительной системы были представлены пиелонефритом у 62 (10,8%) беременных и гломерулонефритом — у 21 (3,6%). Варикозная болезнь нижних конечностей регистрировалась в 35 (6,1%) случаях. Среди сопутствующих гинекологических заболеваний миома матки была выявлена у 40 (6,9%) пациенток, тогда как эктопия шейки матки и кисты яичников диагностированы значительно реже — по 2 (0,4%) случая для каждой патологии. Течение настоящей гестации у 40 (6,9%) женщин осложнилось развитием анемии.

Для оценки значимости ранних маркеров ПЭ у всех пациенток в динамике беременности определяли сывороточные концентрации sFlt-1 и PlGF. Проведен сравнительный анализ уровней ключевых ангиогенных факторов и их соотношения у беременных основной группы и группы сравнения. Результаты оценки уровня PlGF представлены в таблице 1, концентрации sFlt-1 — в таблице 2.

 

Таблица 1. Концентрация PlGF у обследованных беременных в зависимости от характера течения беременности и срока гестации, Me [Q1; Q3]

Группа	< 28 недель гестации, пг/мл	≥ 28 недель гестации, пг/мл	p*
Без клинических симптомов ПЭ	255,9 [166,4; 393,8]	229,5 [130,4; 417,0]	0,16
Умеренная ПЭ	245,4 [152,6; 370,6]	172,2 [79,4; 249,0]	0,09
Тяжелая ПЭ	136,6 [53,1; 223,6]	71,5 [49,0; 82,1]	0,08

* U-критерий Манна — Уитни.

 

Таблица 2. Концентрация sFlt-1 у обследованных беременных в зависимости от характера течения беременности и срока гестации, Me [Q1; Q3]

Группа	< 28 недель гестации, пг/мл	≥ 28 недель гестации, пг/мл	p*
Без клинических симптомов ПЭ	1421 [1038; 1712]	2236 [1726; 3539]	< 0,001
Умеренная ПЭ	1359 [1079; 2029]	4121 [2316; 6598]	< 0,001
Тяжелая ПЭ	1904 [1239; 2172]	8784 [4721; 10334]	< 0,001

* U-критерий Манна — Уитни.

 

Согласно полученным данным (см. табл. 1), сывороточная концентрация PlGF при ПЭ была снижена относительно нормативных значений. Сравнительный анализ с использованием критерия Данна не выявил статистически значимых различий между подгруппами пациенток с умеренной и тяжелой ПЭ на сроках гестации < 28 недель (FDR > 0,05). Однако на сроках ≥ 28 недель отмечалось прогрессирующее падение уровня данного маркера. Описанная динамика не только прослеживалась у пациенток группы сравнения, но и становилась максимально выраженной при тяжелой степени осложнения. Распределение показателей PlGF характеризовалось асимметрией во всех группах с ПЭ, что соответствует современным представлениям о патогенетических механизмах развития заболевания. Для наглядности результаты распределения PlGF визуализированы с помощью диаграмм размаха (box-plot; рис. 1).

 

Рис. 1. Сравнение концентрации PlGF на сроках < 28 недель (слева) и ≥ 28 недель (справа) гестации у беременных без преэклампсии (ПЭ), а также с умеренной и тяжелой ПЭ, пг/мл

 

Концентрация маркера sFlt-1 в начале беременности у пациенток без клинических проявлений ПЭ оставалась стабильной. В дальнейшем отмечалось медленное повышение данного показателя с последующим резким ростом после 28–30 недель беременности и достижением пиковых значений к моменту родоразрешения (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика уровня sFlt-1 в зависимости от срока гестации у соматически здоровых женщин с физиологическим течением беременности

 

Анализ сывороточной концентрации sFlt-1 (см. табл. 2) на сроках гестации < 28 недель выявил более высокие показатели данного маркера при тяжелой ПЭ по сравнению с умеренным течением осложнения. В дальнейшем (на сроках ≥ 28 недель) в обеих подгруппах зафиксировано статистически значимое повышение уровня sFlt-1 (р < 0,001, согласно U-критерию Манна — Уитни), при этом у пациенток с тяжелой ПЭ концентрация данного биомаркера оставалась существенно выше (FDR < 0,05, согласно критерию Данна; рис. 3). Установленные изменения согласуются с современными научными представлениями о патогенезе ПЭ, в частности о ключевой роли ангиогенного дисбаланса, индуцирующего прогрессирующую эндотелиальную дисфункцию и манифестацию тяжелой степени заболевания [12].

 

Рис. 3. Сравнение концентрации sFlt-1 на сроках < 28 недель (слева) и ≥ 28 недель (справа) гестации у беременных без преэклампсии (ПЭ), а также с умеренной и тяжелой ПЭ, пг/мл

 

Для комплексной оценки диагностической ценности сывороточных концентраций sFlt-1, PlGF и их соотношения был применен двухэтапный аналитический подход. На первом этапе оценивали абсолютные значения содержания биомаркеров (пг/мл). На втором этапе полученные данные конвертировали в процентили с использованием разработанных в ГБУЗ МО МОНИИАГ срок-оценивающих таблиц нормативов. Это позволило сопоставить индивидуальные результаты с референсными диапазонами, специфичными для каждого срока гестации. Диагностическая эффективность и операционные характеристики исследуемых биохимических факторов оценивались с помощью ROC-анализа с хронологической стратификацией данных.

В рамках этого анализа весь период наблюдения (14–40 недель гестации) был разделен на два временных интервала: ранний (на сроках < 28 недель) и поздний (на сроках ≥ 28 недель). Полученные различия в уровнях и динамике маркеров подтверждают концепцию о гетерогенности патогенетических механизмов раннего и позднего вариантов ПЭ. Ранняя ПЭ, в основе которой лежит первичная плацентарная недостаточность вследствие дефекта ремоделирования маточно-плацентарных сосудов, патогенетически отличается от поздней ПЭ. При позднем варианте осложнения доминирующую роль играет системная эндотелиальная дисфункция, которая индуцирует полиморфизм материнских метаболических и кардиоваскулярных нарушений.

С целью анализа прогностической ценности ангиогенных факторов на ранних сроках гестации (< 28 недель) выполнялось сравнение показателей женщин с умеренной ПЭ и пациенток без клинических проявлений заболевания (рис. 4).

 

Рис. 4. ROC-кривые эффективности маркеров в прогнозировании умеренной преэклампсии на сроках гестации < 28 недель: А — на основе абсолютных значений концентраций; B — на основе перцентильных значений

 

 

На основании малой площади под ROC-кривой (AUC = 0,51–0,56 для абсолютных значений; AUC = 0,50–0,53 для перцентилей) и отсутствия статистической значимости различий (p > 0,05) установлено, что sFlt-1, PlGF и соотношение данных маркеров не обладают прогностической ценностью в отношении развития умеренной ПЭ на сроках гестации < 28 недель.

Аналогичным образом был выполнен ROC-анализ для оценки информативности исследуемых факторов в отношении тяжелой ПЭ на тех же гестационных сроках при сопоставлении показателей пациенток основной группы и женщин группы сравнения (рис. 5).

 

Рис. 5. ROC-кривые эффективности маркеров в прогнозировании тяжелой преэклампсии на сроках гестации < 28 недель: А — на основе абсолютных значений концентраций; B — на основе перцентильных значений

* Здесь и далее в рисунках: различия статистически значимы.

 

Установлено, что для прогнозирования развития тяжелой ПЭ на сроках гестации < 28 недель высокой информативностью обладает оценка как абсолютных, так и перцентильных значений маркера PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF. На основании индекса Юдена определены оптимальные пороговые значения концентрации PlGF: 163,55 пг/мл (чувствительность — 76%, специфичность — 67%) и 28,5-й перцентиль (чувствительность — 71%, специфичность — 92%). Оптимальное критическое значение sFlt-1/PlGF по индексу Юдена составило 14,025 для абсолютных значений (чувствительность — 57%, специфичность — 91%) и 75,5-й перцентиль — для перцентильных (чувствительность — 57%, специфичность — 95%).

Далее для оценки диагностической ценности исследуемых факторов на манифестном этапе заболевания проводилось сопоставление показателей женщин с умеренной ПЭ и пациенток группы сравнения на сроках гестации ≥ 28 недель (рис. 6).

 

Рис. 6. ROC-кривые эффективности маркеров в диагностике умеренной преэклампсии на сроках гестации ≥ 28 недель: А — на основе абсолютных значений концентраций; B — на основе перцентильных значений

 

 

Показано, что для диагностики умеренной ПЭ на сроках гестации ≥ 28 недель информативно использование как абсолютных, так и перцентильных параметров sFlt-1 и PlGF и их соотношения. На основании индекса Юдена определены оптимальные пороговые значения PlGF: 229,25 пг/мл (чувствительность — 74%, специфичность — 49%) и 32,5-й перцентиль (чувствительность — 56%, специфичность — 88%). Для маркера sFlt-1 критическая точка разделения составила 4101 пг/мл для абсолютных значений (чувствительность — 53%, специфичность — 83%) и 67,5-й перцентиль — для перцентильных (чувствительность — 56%, специфичность — 88%). Пороговый уровень соотношения sFlt-1/PlGF определен на отметке 17,63 для абсолютных параметров (чувствительность — 65%, специфичность — 65%) и 75,5-й перцентиль — для перцентильных (чувствительность — 56%, специфичность — 100%).

Аналогичный ROC-анализ был выполнен для оценки диагностической значимости исследуемых факторов в отношении тяжелой ПЭ на сроках ≥ 28 недель при сопоставлении с показателями группы сравнения (рис. 7).

 

Рис. 7. ROC-кривые эффективности маркеров в диагностике тяжелой преэклампсии на сроках гестации ≥ 28 недель: А — на основе абсолютных значений концентраций; B — на основе перцентильных значений

 

Для диагностики тяжелой ПЭ на сроках гестации ≥ 28 недель высокую информативность продемонстрировало использование как абсолютных, так и перцентильных параметров sFlt-1, PlGF и соотношения sFlt-1/PlGF. На основании индекса Юдена определены оптимальные пороговые значения для PlGF: 84,87 пг/мл (чувствительность — 81%, специфичность — 91%) и 23-й перцентиль (чувствительность — 90%, специфичность — 100%). Критическая точка разделения для sFlt-1 составила 6125 пг/мл для абсолютных значений (чувствительность — 71%, специфичность — 98%) и 85-й перцентиль — для перцентильных (чувствительность — 81%, специфичность — 100%). Пороговый уровень ангиогенного соотношения sFlt-1/PlGF определен на отметке 48,27 для абсолютных значений (чувствительность — 92%, специфичность — 93%) и 81,5-й перцентиль — для перцентильных (чувствительность — 95%, специфичность — 100%).

На основании оценки отклонений биохимических маркеров от референсных значений оригинальных срок-ориентированных таблиц ГБУЗ МО МОНИИАГ диагноз ПЭ (включая умеренную и тяжелую степени) был верно верифицирован у 96% беременных основной группы. Общая клиническая эффективность разработанного алгоритма характеризовалась высокими операционными характеристиками: чувствительность составила 79%, специфичность — 99%.

 

Заключение

На основании проведенного ROC-анализа определены пороговые критерии, имеющие высокую прогностическую и диагностическую значимость в зависимости от степени тяжести ПЭ. Для прогнозирования умеренной ПЭ диагностически значимым является определение концентрации PlGF на сроках гестации ≥ 28 недель, при этом критерием служит уровень ниже 32,5-го перцентиля (что соответствует абсолютному показателю < 229,25 пг/мл).

Оценка риска развития и верификация тяжелой ПЭ требуют дифференцированного подхода с учетом срока гестации. На сроках < 28 недель высокоинформативными прогностическими маркерами выступают уровень PlGF (< 163,55 пг/мл или < 28,5-го перцентиля) и соотношение sFlt-1/PlGF (> 75,5-го перцентиля). На поздних сроках (≥ 28 недель) диагностическую ценность приобретают концентрация PlGF (< 84,87 пг/мл или < 23-го перцентиля), уровень sFlt-1 (> 6125 пг/мл или > 85-го перцентиля), а также соотношение sFlt-1/PlGF (> 81,5-го перцентиля).

Полученные данные свидетельствуют о фундаментальной важности учета гестационного срока при интерпретации биомаркеров ангиогенеза, а также о целесообразности их комбинированного применения для повышения точности стратификации риска и диагностики как умеренной, так и тяжелой ПЭ.

[1] Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации 2024.

[2] Приказ Минздрава России от 20.10.2020 № 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология».

[3] Нормальная беременность. Клинические рекомендации 2023.

1. Rana S., Lemoine E., Granger J.P., Karumanchi S.A. Preeclampsia: pathophysiology, challenges, and perspectives. Circ. Res. 2019;124(7):1094–112. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313276
2. Cornelius D.C. Preeclampsia: from inflammation to immunoregulation. Clin. Med. Insights Blood Disord. 2018;11:1179545X17752325. DOI: 10.1177/1179545X17752325
3. Brown M.A., Magee L.A., Kenny L.C., Karumanchi S.A. et al. The hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP classification, diagnosis & management recommendations for international practice. Pregnancy Hypertens. 2018;13:291–310. DOI: 10.1016/j.preghy.2018.05.004
4. Hernández-Pacheco J.A., Rosales-Zamudio C.I., Borboa-Olivares H., Espejel-Nuñez A. et al. The sFlt-1/PlGF ratio as a triage tool to identify superimposed preeclampsia in women with chronic hypertension in emergency rooms. Pregnancy Hypertens. 2020;21:38–42. DOI: 10.1016/j.preghy.2020.04.014
5. Dymara-Konopka W., Laskowska M., Błażewicz A. Angiogenic imbalance as a contributor of preeclampsia. Curr. Pharm. Biotechnol. 2018;19(10):797–815. DOI: 10.2174/1389201019666180925115559
6. Velegrakis A., Kouvidi E., Fragkiadaki P., Sifakis S. Predictive value of the sFlt-1/PlGF ratio in women with suspected preeclampsia: an update (review). Int. J. Mol. Med. 2023;52(4):89. DOI: 10.3892/ijmm.2023.5292
7. Sánchez-Aranguren L.C., Espinosa-González C.T., González-Ortiz L.M., Sanabria-Barrera S.M. et al. Soluble fms-like tyrosine kinase-1 alters cellular metabolism and mitochondrial bioenergetics in preeclampsia. Front. Physiol. 2018;9:83. DOI: 10.3389/fphys.2018.00083
8. Осипов Р.С., Матвеев М.О., Коваленко Т.С., Травкина А.А. и др. Усовершенствованная методика прогнозирования преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2024;24(2):6–13. Osipov R.S., Matveev M.O., Kovalenko T.S., Travkina A.A. et al. Improved method of predicting preeclampsia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2024;24(2):6–13. (in Russian). DOI: 10.17116/rosakush2024240216. (in Russian)
9. Fillion A., Guerby P., Lachance C., Comeau M.P. et al. Placental growth factor and soluble, fms-like tyrosine kinase-1 in preeclampsia: a case-cohort (PEARL) study. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2020;42(10):1235–42. DOI: 10.1016/j.jogc.2020.03.024
10. Crovetto F., Figueras F., Triunfo S., Crispi F. et al. First trimester screening for early and late preeclampsia based on maternal characteristics, biophysical parameters, and angiogenic factors. Prenat. Diagn. 2015;35(2):183–91. DOI: 10.1002/pd.4519
11. Friis T., Bergman L., Hesselman S., Lindström L. et al. Gestational hypertension, preeclampsia, and eclampsia and future neurological disorders. JAMA Neurol. 2025;82(2):142–51. DOI: 10.1001/jamaneurol.2024.4426
12. Palm M., Basu S., Larsson A., Wernroth L. et al. A longitudinal study of plasma levels of soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1), placental growth factor (PlGF), sFlt1: PlGF ratio and vascular endothelial growth factor (VEGF-A) in normal pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2011;90(11):1244–51. DOI: 10.1111/j.1600-0412.2011.01186.x