Беременность и роды у пациентки с изосенсибилизацией по резус-фактору и анамнезом перинатальных потерь

Цель. Продемонстрировать возможности рационального ведения беременности при резус-изоиммунизации с применением иммунологической коррекции, направленной на предупреждение осложнений и улучшение исходов для матери и плода.

Основные положения. Резус-изоиммунизация — значимое состояние, представляющее большую опасность для беременной и плода. Среди самых тяжелых осложнений беременности у пациенток с резус-изоиммунизацией наиболее частым является гемолитическая болезнь плода, представляющая собой гемолиз резус-положительных эритроцитов плода под воздействием анти-Rh антител матери из-за попадания их в системный кровоток матери через плацентарный барьер. Впоследствии развиваются анемия плода, тяжелая гипербилирубинемия, желтуха, происходит гибель плода. Описано клиническое наблюдение благоприятного ведения и исхода беременности у пациентки с резус-отрицательной принадлежностью крови, несмотря на наличие высоких титров антирезусных антител и присутствие в анамнезе гибели двоих детей от гемолитической болезни.

Заключение. Данный клинический случай демонстрирует возможность рождения ребенка от матери с резус-отрицательной принадлежностью крови с высоким уровнем антирезусных антител, а также осложненным акушерским анамнезом. Соблюдение рациональной стратегии на всех этапах, от прегравидарной подготовки матери до вынашивания беременности и родоразрешения, а также дополнительная иммунологическая коррекция организма женщины с помощью процедуры цитотерапии оказали положительное влияние на течение беременности, родов и состояние плода. В результате такого подхода удалось продлить беременность и предотвратить внутриматочное внутрисосудистое переливание крови плоду.

Ключевые слова: беременность, гемолитическая болезнь плода, клинический случай, осложнения беременности, резус-изоиммунизация

Скачать PDF

Для цитирования: Аржанова О.Н., Михайлов А.В., Шелаева Е.В., Шенгелия М.О., Алилуева Е.А. Беременность и роды у пациентки с изосенсибилизацией по резус-фактору и анамнезом перинатальных потерь. Женское здоровье и репродукция. 2025. № 3 (68). DOI: 10.31550/2712-8598-2025-3-6-ZhZiR. URL: https://journalgynecology.ru/statyi/beremennost-i-rody-u-pacientki-s-izosensibilizaciej-po-rezus-faktoru-i-anamnezom-perinatalnyh-poter/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Pregnancy and children in a patient with isosensitization for the Rh factor and a history of perinatal losses

O.N. Arzhanova, A.V. Mikhailov, E.V. Shelaeva, M.O. Shengeliia, E.A. Alilueva

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott; 3 Mendeleev Line, Saint Petersburg, Russian Federation 199034

 

Abstract

Aim. Demonstrate the possibilities of rational management of pregnancy in cases of Rh isoimmunization using immunological correction aimed at preventing complications and improving outcomes for the mother and fetus.

Key points. Rhesus isoimmunization is a serious condition that poses a significant risk to the pregnant woman and her fetus. Among the most serious complications of pregnancy in patients with Rhesus isoimmunization, the most common is hemolytic disease of the fetus, which is the hemolysis of Rhesus-positive fetal red blood cells under the influence of the mother's anti-Rh antibodies due to their entry into the mother's systemic bloodstream through the placental barrier. This subsequently leads to fetal anemia, severe hyperbilirubinemia, jaundice, and death. A clinical observation of favorable management and outcome of pregnancy in a patient with Rh-negative blood type is described, despite the presence of high titers of anti-Rh antibodies and a history of two children dying from hemolytic disease.

Conclusion. This clinical case demonstrates the possibility of giving birth to a child from a mother with Rh-negative blood with high levels of anti-Rh antibodies, as well as a complicated obstetric history. Adherence to a rational strategy at all stages, from pre-pregnancy preparation of the mother to pregnancy, and delivery, as well as additional immunological correction of the woman's body using cytotherapy, had a positive effect on the course of pregnancy, delivery, and the condition of the fetus. As a result of this approach, it was possible to prolong the pregnancy and prevent intrauterine intravascular blood transfusion to the fetus.

Keywords: case report, pregnancy, pregnancy complications Rh isoimmunization, fetal erythroblastosis.

О.Н. Аржанова, А.В. Михайлов, Е.В. Шелаева, М.О. Шенгелия, Е.А. Алилуева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург

 

На сегодняшний день одной из главных причин, влияющих на перинатальную заболеваемость и смертность, является гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБП/ГБН). Частота резус-конфликтной беременности в популяции обусловлена распространенностью Rh-отрицательного генотипа пациенток, которая в разных регионах России регистрируется в пределах 10–15%, при этом ГБН диагностируется у 0,9–1% новорожденных, а частота перинатальной смертности при ГБН составляет 0,037‰ и не имеет существенной тенденции к снижению¹. В настоящее время одним из эффективных методов лечения тяжелых форм ГБП, позволяющих продлить беременность и снизить антенатальные и постнатальные потери, является внутриматочное внутрисосудистое переливание отмытых эритроцитов донора плоду с целью коррекции тяжелой анемии [1].

При наличии изосенсибилизации по резус-фактору у матери критерием диагностики тяжелой формы ГБП является определение повышения максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии более 1,5 МоМ для конкретного срока беременности. Возможность допплерометрической диагностики наличия гипердинамического характера кровотока у плода еще до развития у него отечного синдрома позволяет своевременно установить показания к внутриматочному переливанию крови и предотвратить развитие крайне тяжелых форм гемолитической болезни [2]².

Тем не менее хорошо известно, что иммунологические механизмы играют важную роль в адаптации эмбриона начиная с преимплантационного периода и на ранних этапах имплантации, оказывая влияние на первую волну инвазии трофобласта [3]. В основе патогенетических механизмов привычного невынашивания беременности (ПНБ) заложено нарушение работы в иммунологическом интерфейсе между аллотрансплантатом-эмбрионом и организмом матери [3].

Иммунологические нарушения при беременности, которые могут быть как аллоиммунными, так и аутоиммунными, входят в комплекс синдрома привычной потери плода. Если аутоиммунные реакции направлены против собственных тканей матери, то при аллоиммунных нарушениях иммунный ответ нацелен на чужеродные антигены плода отцовского происхождения, к чему можно отнести изосенсибилизацию по резус-фактору.

Имеются несколько когортных исследований, которые подтверждают не только безопасность применения цитотерапии у пациентов с аллоиммунным фактором ПНБ, но и наибольшую эффективность этой процедуры в данной когорте [3]. Так, последней наиболее крупной работой с хорошо разработанным дизайном является ретроспективное многоцентровое исследование M. Sarno и соавт. (2019), которое включало 1096 пар с двумя или более репродуктивными потерями в анамнезе. Авторы показали, что пациентки с аллоиммунным фактором ПНБ получили наибольшую пользу от цитотерапии (критерием эффективности считалось рождение доношенного здорового новорожденного) [4].

Таким образом, для профилактики и лечения повторных репродуктивных потерь при аллоиммунных причинах невынашивания дополнительно назначается иммунологическая коррекция организма женщины с помощью процедуры цитотерапии (лимфоцитиммунотерапия (ЛИТ), аллоиммунизация лимфоцитами партнера, иммуноцитотерапия), которая позволяет подготовить его к беременности и при ее наступлении снизить агрессию по отношению к эмбриону со стороны материнского организма посредством нескольких факторов: индукции выработки блокирующего фактора, нормализации активности и снижения цитотоксичности естественных киллеров, гармонизации ответа Тh1 и Th2 с преобладанием противовоспалительного ответа Th2. Цитотерапия не только позволяет корректировать иммунорегуляцию, но и стимулирует развитие плаценты, благодаря чему снижается частота случаев плацентарной недостаточности и задержки внутриутробного роста плода [5–8].

Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует возможность благоприятного ведения и исхода беременности у пациентки с наличием гибели двоих детей от гемолитической болезни и двух спонтанных выкидышей в анамнезе.

 

Клиническое наблюдение

Пациентка У., 27 лет, впервые обратилась в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» в 2023 г. для проведения преконцепционной подготовки. Поскольку у пациентки имелся осложненный акушерский анамнез, было проведено полное клинико-лабораторное обследование.

 

Данные анамнеза

Группа крови беременной — B (III) Rh–. Выявлен уровень Rh-антител 1 : 1024. Группа крови отца ребенка — В (III) Rh+.

Данные лабораторного исследования: уровень тиреотропного гормона (ТТГ) составил 3,15 мМЕ/л, тироксина свободного — 17,1–21,52 пмоль/л (с разницей в 5 месяцев), показатель антител к тиреоглобулину — 76,5–108,2 МЕ/л (с разницей в 5 месяцев).

Среди других заболеваний в анамнезе у пациентки отмечены аутоиммунный тиреоидит (АИТ), субклинический гипотиреоз. Женщина перенесла две операции кесарева сечения — в 2020 и 2021 гг. Были проведены две гемотрансфузии— в 2020 и 2021 гг.

Менархе с 14 лет, менструальный цикл регулярный, длительностью 28–30 дней, менструации по 3–4 дня. Гинекологические заболевания: уреаплазменный кольпит.

У пациентки с резус-отрицательной группой крови определен аллоиммунный фактор невынашивания, так как в предыдущие беременности была выявлена аллоиммунизация антиэритроцитарными антителами с формированием резус-конфликта между организмом матери и плодом.

В период подготовки к беременности пациентка получала метипред 4 мг и дюфастон 20 мг во 2-й половине цикла для поддержки лютеиновой фазы, а также эутирокс 50 мкг по назначению эндокринолога в связи с АИТ. Использование глюкокортикостероидов на прегравидарном этапе основывается на их иммунорегуляторных свойствах, реализующихся через такие патогенетические механизмы, как снижение уровней провоспалительных цитокинов Тh1 происхождения, торможение высвобождения интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов, а также на противовоспалительном и иммуносупрессивном действии.

Во время подготовки к беременности в данной супружеской паре проводилась цитотерапия лимфоцитами мужа в двух последовательных менструальных циклах и во время наступившей беременности в сроке 5–6 недель гестации. (Методика проведения цитотерапии в формате стандартной операционной процедуры «Логистика приема супружеской пары для процедуры ИЦТ» утверждена на заседании локального этического комитета ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта».) Пациентка хорошо перенесла все три процедуры.

Настоящая беременность по счету пятая, предстояли третьи роды. В возрасте 24 лет первая беременность осложнилась тяжелой преэклампсией на 37-й неделе, по поводу которой было произведено экстренное кесарево сечение. Родилась девочка весом 3200 г, длиной 50 см, с признаками тяжелой формы гемолитической болезни. Несмотря на лечение, ребенок умер на 7-е сутки жизни. Через год вторая беременность осложнилась отслойкой плаценты и кровотечением на 26-й неделе гестации, произошла антенатальная гибель плода с признаками гемолитической болезни. Пациентке было проведено переливание компонентов крови. В дальнейшем две беременности закончились самопроизвольными выкидышами на 12-й неделе гестации.

Рост пациентки — 157 см, масса тела до беременности — 57 кг, индекс массы тела — 23,1 кг/м², общая прибавка веса за беременность составила 12 кг, была равномерной.

 

Течение беременности и родов

Во время настоящей беременности пациентка обратилась в поликлинику ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» на 13-й неделе для постановки на учет. Проведено полное клинико-лабораторное обследование женщины. Данные лабораторного исследования: уровень Rh-антител составил 1 : 1024, показатель гемоглобина — 131 г/л, количество эритроцитов — 4,19 × 10¹²/л, тромбоцитов — 241 × 10⁹/л, концентрация аланинаминотрансферазы — 10,1 ЕД/л, аспартатаминотрансферазы — 13,6 ЕД/л, показатель общего билирубина — 13,17 мкмоль/л, общего белка — 71 г/л, концентрация глюкозы — 4,42 ммоль/л, ферритина — 225,9 мкг/л; анализы мочи в норме.

Артериальное давление в пределах нормы.

Пациентка обследована на антифосфолипидный синдром: на основании отсутствия лабораторных критериев диагноза данная патология исключена (антифосфолипидные антитела, такие как антитела к кардиолипину среднего или высокого титра, антитела к β2-гликопротеину IgG или IgM и волчаночный антикоагулянт оказались ниже референтных значений).

Женщина была проконсультирована эндокринологом, который установил АИТ, субклинический гипотиреоз; показатель ТТГ составил 2,7 мМЕ/л. Во время беременности пациентка принимала дюфастон 20 мг до 20 недель и кардиомагнил 150 мг с 12-й до 36-й недели беременности в качестве профилактики развития преэклампсии. Назначена сопутствующая терапия: эутирокс 50 мг, йодомарин 200 мг, поливитамины.

На 12-й неделе беременности был проведен ультразвуковой скрининг I триместра. По данным заключения: в полости матки визуализируется один живой плод, носовая кость определяется, анатомия плода без особенностей, частота сердечных сокращений — 169 уд/мин, копчико-теменной размер плода — 65 мм. Свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека — 78,71 МЕ/л/1,890 МоМ, ассоциированный с беременностью плазменный белок А — 10,760 МЕ/л/2,276 МоМ. Были оценены риски осложнений: преэклампсия — 1 : 147, задержка развития плода — 1 : 1284, пороки развития — 1 : 1376. Ультразвуковые и биохимические маркеры свидетельствуют о низком риске хромосомной патологии плода. По данным неинвазивного пренатального теста: плод 0 (I) Rh+. Показатели допплерометрии и уровни антирезусных антител в зависимости от срока беременности указаны в таблице.

 

Таблица. Динамика показателей допплерометрии и уровня титра антирезусных антител

* Допплерометрических признаков анемии у плода за всю беременность не выявлено.

 

На 24-й неделе беременности уровень Rh-антител составил 1 : 4096, пациентка была проконсультирована в СПб ГБУЗ «Родильный дом № 17». Рекомендовано определение RhD гена плода, контроль уровня титра антирезусных антител в 28 недель беременности. Кроме того, выполнен пероральный глюкозотолерантный тест: уровень глюкозы составил 4,7–4,8–4,7 ммоль/л.

На фоне проведения курса цитотерапии состояние пациентки было компенсировано: не отмечалось резкого подъема титра антиэритроцитарных антител, а также не было показаний для внутриутробного переливания крови плоду. Курс активной иммунизации состоял из 3 процедур (на этапе преконцепционной подготовки в середине фолликулярной фазы двух последовательных менструальных циклов и во время наступившей беременности в сроке 5–6 недель гестации, на основании срока первой волны инвазии цитотрофобласта).

На 36-й неделе беременности пациентка была госпитализирована в СПб ГБУЗ «Родильный дом № 17» для планового родоразрешения путем операции кесарева сечения. Проведено полное клинико-лабораторное обследование: показатели общего и биохимического анализов крови — без особенностей.

На 2-е сутки госпитализации путем операции кесарева сечения в нижнем сегменте матки на 11-й минуте от начала операции был извлечен живой недоношенный мальчик весом 2960 г, длиной 49 см, оценка по шкале Апгар — 9/9 баллов. Общая кровопотеря составила 860 мл. Резус-положительный ребенок 0 (I) Rh+ родился с признаками желтушно-анемической формы гемолитической болезни. В 1-е сутки было выполнено частичное заменное переливание крови новорожденному. В дальнейшем проводилась фототерапия. На 8-е сутки после родов ребенок был переведен в детскую больницу № 17 в связи с гипербилирубинемией, выписан на 14-е сутки в удовлетворительном состоянии.

Клинический диагноз: Роды 3, преждевременные, 36/37 недель. Изоиммунизация по фактору с титром антител 1 : 4096. Рубец на матке после кесарева сечения в 2020, 2021 гг. Привычное невынашивание. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Лапаротомия по Пфанненштилю. Кесарево сечение в нижнем сегменте. В сыворотке крови уровень Rh-антител 1 : 8192.

 

Состояние новорожденного

Ребенок родился 04.10.2024 на сроке 36 2/7 недель, вес — 2960 г, длина — 49 см, 9/9 баллов по Апгар. Установлен диагноз: Резус-изоиммунизация новорожденного, желтушно-анемическая форма, тяжелое течение (переливание эритроцитарной взвези от 04.10.2024). Перинатальное поражение центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза, открытое овальное окно. Гепатоспленомегалия.

При рождении состояние ребенка было тяжелым за счет гипербилирубинемии (90 мкмоль/л) и анемии (109 г/л), он наблюдался в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, выполнялась интенсивная фототерапия (ФТ). Через час после рождения отмечено нарастание дыхательной недостаточности, компенсаторный респираторный ацидоз (О₂ через носовые конюли — 30%). Было проведено частичное заменное переливание эритроцитарной массы О (I) Rh– с положительной динамикой состояния: определено нарастание уровня гемоглобина (179–161 г/л), гемодинамика стабилизировалась.

На 6-е сутки жизни наблюдался максимальный уровень билирубина — 234 мкмоль/л, с последующим его снижением до 140 мкмоль/ л на 11-е сутки жизни.

При выписке: состояние ребенка с постепенным улучшением. Питание усваивает (вес 3180 г), без дыхательных и гемодинамических нарушений. Уровень билирубина — 62 мкмоль/л, показатель гемоглобина — 120 г/л.

 

Обсуждение

Несмотря на то, что в настоящее время самым эффективным методом лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода считается внутриматочное внутрисосудистое переливание отмытых эритроцитов донора плоду, современный опыт показывает, что подготовка на прегравидарном этапе, направленная на снижение изосенсибилизации, и рациональное ведение беременности позволяют пролонгировать беременность, не применяя данной процедуры.

 

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует возможность рождения ребенка от матери с резус-отрицательной принадлежностью крови с высоким уровнем антирезусных антител, а также осложненным акушерским анамнезом. Благодаря использованию ЛИТ удалось своевременно скорректировать иммунную систему пациентки и снизить агрессию материнского организма по отношению к эмбриону посредством гармонизации в работе Th1–Th2 звена иммунитета и других иммунокомпетентных клеток с преобладанием противовоспалительных факторов, а также стимулировать развитие плаценты, что проявилось отсутствием симптомов плацентарной недостаточности и задержки роста плода, и пролонгировать беременность до 36/37 недель, избежав внутриматочных переливаний крови плоду. Несмотря на сложность клинического случая, применение мультидисциплинарного подхода и рациональное ведение на всех этапах, начиная с прегравидарной подготовки матери и до вынашивания беременности и родоразрешения, позволило достичь благоприятного исхода беременности.

 

Благодарности. Авторы выражают благодарность всем сотрудникам ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» и СПб ГБУЗ «Родильный дом № 17», которые приняли участие в ведении и родоразрешении пациентки.

 

¹ Резус-изоиммунизация. Гемолитическая болезнь плода. Клинические рекомендации. 2020.  URL: https://www.policlinika-fts.ru/upload/docs21/kr596-rezus-izoimmunizatsiya-gemoliticheskaya-bolezn-ploda.pdf (дата обращения — 11.09.2025); Резус-изоиммунизация. Гемолитическая болезнь плода. Клинические рекомендации. 2024. URL: https://base.garant.ru/409626441/ (дата обращения — 11.09.2025).

² Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода. Клинические рекомендации (протокол). M.; 2017. 16 с. URL: http://perinatcentr.ru/files/32.pdf (дата обращения — 11.09.2025).

1. Wu J., Huang L.H., Luo Y.M., Fang Q. Discordant intrauterine transfusion in dichorionic twin pregnancy with Rh isoimmunization.  Apher. Sci. 2017;56(6):883–5. DOI: 10.1016/j.transci.2017.10.007
2. Rao A., Shah P., Pawar S.H., Naik S.N. et al. A real-world prospective study to evaluate the geographical distribution, isoimmunization rate, and utilization of prophylactic treatment of Rh-negative pregnant women in India (RhYTHM Study). Journal of SAFOG. 2023;15(5):594– DOI: 10.5005/jp-journals-10006-2304
3. Шенгелия М.О., Беспалова О.Н., Жернакова Т.С., Загайнова В.А. и др. Иммунологический интерфейс пациенток с репродуктивными потерями в Северо-Западном регионе Российской Федерации. Журнал акушерства и женских болезней. 2022;71(5):51– Shengeliia M.O., Bespalova O.N., Zhernakova T.S., Zagaynova V.A. et al. Immune interface of patients with reproductive loss in the North-West region of the Russian Federation. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2022;71(5):51–63. (in Russian). DOI: 10.17816/JOWD110886
4. Sarno M., Cavalcante M.B., Niag M., Pimentel K. et al. Gestational and perinatal outcomes in recurrent miscarriages couples treated with lymphocyte immunotherapy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019;3:100036. DOI: 10.1016/j.eurox.2019.100036
5. Cavalcante M.B., Sarno M., Barini R. Lymphocyte immunotherapy in recurrent miscarriage and recurrent implantation failure. Am. J. Reprod. Immunol. 2021;85(4):e13408. DOI: 10.1111/aji.13408
6. Fainboim L., Belén S., González V., Fernández P. Evaluation of paternal lymphocyte immunotherapy and potential biomarker mixed lymphocyte reaction-blocking factor in an Argentinian cohort of women with unexplained recurrent spontaneous abortion and unexplained infertility. Am. Reprod. Immunol. 2021;86(2):e13422. DOI: 10.1111/aji.13422
7. Motak-Pochrzest H., Malinowski A. Polish experiences with paternal lymphocyte immunization in women with recurrent miscarriages. Neuro Endocrinol. Lett. 2015;36(6):572–7.
8. Шенгелия М.О., Беспалова О.Н., Жернакова Т.С., Корнюшина Е.А. и др. Оценка эффективности цитотерапии у женщин с ранними репродуктивными потерями. Журнал акушерства и женских болезней. 2024;73(6):182– Shengeliia M.O., Bespalova O.N., Zhernakova T.S., Kornyushina E.A. et al. Evaluation of the effectiveness of cytotherapy in women with early pregnancy loss. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2024;73(6):182–93. (in Russian). DOI: 10.17816/JOWD629708