Молекулярно-клеточные аспекты развития воспалительной реакции и фиброза при эндометриозе

Цель. Расширенный анализ научных исследований, посвященных метаболической активности нейромодуляторов кисспептина и окситоцина, их участию в развитии эндотелиальной дисфункции и воспаления при эндометриозе. 

Основные положения. Причины и условия развития эндометриоза многофакторны и проявляются нарушениями на уровне локального иммунного ответа и стероидогенеза, что приводит к порочному кругу развития и прогрессирования заболевания, ассоциированному с развитием воспалительного процесса, и, как следствие, к фиброзу, выраженному болевому синдрому и бесплодию. Особенности молекулярно-клеточного метаболизма нейропептидов в периферических тканях, их прямое воздействие на сосудистую стенку могут оказывать вазомоторный эффект в результате прямого действия на эндотелий сосудов, провоцируя развитие соединительнотканных спаек при наружном генитальном эндометриозе.

Заключение. Проанализированные работы свидетельствуют о вероятном локальном синергичном эффекте рассмотренных нейропептидов в формировании эндотелиальной дисфункции кровеносных сосудов брюшины, индукции воспалительной реакции, развитии реактивного фиброза на основе различного распределения сигнальных путей и разнонаправленного вовлечения каскадных реакций. Отмечено также отсутствие единой типичной картины экспрессии ряда генов, что характерно при эндометриозе и свидетельствует о гетерогенности данного заболевания и необходимости разработки молекулярной классификации этой распространенной патологии.

Ключевые слова: брюшина, вазомоторный эффект, кисспептин, наружный генитальный эндометриоз, окситоцин, экспрессия, эндометрий, эндотелий

Скачать PDF

Швед Н.Ю., Ярмолинская М.И., Малышева О.В. Молекулярно-клеточные аспекты развития воспалительной реакции и фиброза при эндометриозе. Женское здоровье и репродукция. 2026. № 1 (70). DOI: 10.31550/2712-8598-2026-1-5-ZhZiR. URL: https://journalgynecology.ru/statyi/molekulyarno-kletochnye-aspekty-razvitiya-vospalitelnoj-reakcii-i-fibroza-pri-endometrioze/(дата обращения: дд.мм.гггг)

N.Yu. Shved, M.I. Yarmolinskaya, O.V. Malysheva.

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott; Saint Petersburg, Russian Federation

 

Abstract

Aim. An extensive analysis of scientific studies devoted to the metabolic activity of the neuromodulators kisspeptin and oxytocin, their involvement in the development of endothelial dysfunction and inflammation in endometriosis.

Key points. The causes and conditions of endometriosis development are multifactorial and manifest themselves through disturbances in the local immune response and steroidogenesis, leading to a vicious cycle of disease development and progression associated with the development of inflammation, leading to fibrosis, severe pain, and infertility. The specific molecular and cellular metabolism of neuropeptides in peripheral tissues and their direct impact on the vascular wall can have a vasomotor effect due to their direct action on the vascular endothelium, triggering the development of reactive fibrosis in endometriosis.

Conclusion. The analyzed studies indicate a probable local synergistic effect of the neuropeptides in the development of peritoneal endothelial dysfunction, the induction of an inflammatory response, and the development of reactive fibrosis based on the differential distribution of signaling pathways and the multidirectional involvement of cascade reactions. The lack of a single, typical expression pattern for several genes, which is characteristic of endometriosis, is also noted, demonstrating the heterogeneity of this disease and the need to develop a molecular classification of this common pathology.

Keywords: endometriosis, oxytocin, kisspeptin, endometrium, endothelium, peritoneum, expression, vasomotor effect.

Н.Ю. Швед, М.И. Ярмолинская, О.В. Малышева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург

 

Эндометриоз — доброкачественное гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием функциональной эндометриальной ткани в эктопических местах за пределами полости матки. Эндометриоз проявляется различными симптомами, однако хроническая тазовая боль, дисменорея, нарушение фертильности являются самыми распространенными [1]. Частота патологии составляет около 10% среди гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста и достигает 60% у больных, имеющих первичное или вторичное бесплодие [2]. Это наследственное заболевание, на которое влияет множество генетических и средовых факторов, с общей наследуемостью, оцениваемой примерно в 50% [3,4].

Основные патогенетические звенья эндометриоза связаны с системной и локальной гиперэстрогенемией, резистентностью к прогестерону, нейрогенезом, хронической неэффективной воспалительной реакцией, приводящей к реактивному фиброзу и метаплазии брюшины. Эстрогены индуцируют синтез медиаторов воспаления, таких как интерлейкины, простагландины, различные факторы роста, повышают экспрессию матриксных металлопротеиназ [5]. Установлено, что простагландины и цитокины участвуют в формировании воспалительной реакции, бесплодия и хронической тазовой боли. В качестве наиболее вероятных причин бесплодия при эндометриозе выделяют: нарушения в системе «гипоталамус — гипофиз — яичники», приводящие к ановуляции; иммунологические изменения в перитонеальной жидкости, оказывающие неблагоприятное влияние на оплодотворяющую способность и подвижность сперматозоидов; трубно-перитонеальный фактор, ассоциированный с непроходимостью маточных труб вследствие развития спаечного процесса.

Целью обзора был расширенный анализ научных исследований, посвященных метаболической активности нейромодуляторов кисспептина и окситоцина, их участию в развитии эндотелиальной дисфункции, и, как следствие, локального воспаления, приводящего к появлению соединительнотканных спаек в перитонеальной полости при эндометриозе.

 

Роль кисспептина 

О кисспептине стало известно в 1996 г. как о гене, супрессирующем метастазирование меланомы [6]. У человека ген кисспептина (KISS1) расположен на длинном (q) плече хромосомы 1 (q32.3). KISS1 кодирует прогормон, состоящий из 145 аминокислотных остатков и не обладающий биологической активностью [7]. В ходе процессинга из прогормона образуются более короткие продукты прокисспептина, состоящие из 54, 14, 13 или 10 аминокислотных остатков, содержащие общий высококонсервативный С-терминальный декапептид (кисспептин 10), необходимый для биологической активности. Реализация эффектов гормона осуществляется путем связывания его молекулы со своим специфическим G протеин-рецептором-54 (GPR54), позже переименованным в KISS1R [8, 9].

Показано, что кисспептины стимулируют высвобождение арахидоновой кислоты и фосфорилирование митоген-активируемых протеинкиназ (МАР-киназ ERK1 и ERK2, p38) [10]. KISS1 также был идентифицирован как эндогенный лиганд для KISS1R, который экспрессируется на уровне нейронов гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ) [11]. В центральной нервной системе экспрессия кисспептина и его рецепторов осуществляется в основном в пределах гипоталамуса: аркуатном ядре и антеровентральном перивентрикулярном ядре.  В работе было показано, что взаимодействие кисспептина и его клеточного рецептора в мозге является определяющим фактором в активации нейронов, высвобождающих ГнРГ, который, в свою очередь, управляет секрецией лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, вызывающих овуляцию. Определено, что нарушения взаимодействия кисспептина и его рецептора приводят к ановуляции [12].

Недавние исследования выявили связь сигнального пути KISS1/кисспептин/KISS1R с другими процессами, такими как вазоконстрикция, старение, физиология адипоцитов; возможно, он функционирует и как молекулярный проводник, связывающий интегральный метаболизм и репродукцию [13].

Кисспептины представляют собой эволюционно консервативные биологические модуляторы, продуцирующиеся нейронами передней зоны гипоталамуса и являющиеся ключевыми регуляторами процессов репродукции, включая процесс инициирования пубертатного периода. Связывание кисспептина с рецептором приводит к активации фосфолипазы С (PLCβ), опосредованной G-белком. Активированная PLCβ синтезирует внутриклеточные вторичные мессенджеры, инозитолтрифосфат и диацилглицерол; эти сигнальные молекулы, в свою очередь, открывают лиганд-зависимый канал, внутриклеточный Са2+ выходит из своего депо и активирует протеинкиназу С. Повышение уровня внутриклеточного кальция не только стимулирует секpецию гормонов в репродуктивной системе, но и ингибирует пролиферацию клеток. Кроме того, известно, что кисспептин через KISS1R способен стимулировать высвобождение арахидоновой кислоты, активациию ERK1/2 и p38, а также RhoA, что приводит к перестройке цитоскелета [14].

Сосредоточение интересов на центральной роли кисспептинов в репродуктивной эндокринологии привело к смещению внимания с их возможной метаболической активности в периферических тканях. Во многих работах, осуществляющихся в данном направлении, отмечается невысокий уровень экспрессии гена KISS1 также в жировой ткани, плаценте, печени, поджелудочной железе, кишечнике, аорте, коронарной артерии и пупочной вене, что, однако, свидетельствует о более широком спектре действия в них [15–17]. Кроме того, недавние исследования демонстрируют, что ось кисспептин/KISS1R также играет определенную роль в регуляции фибротических процессов и может модулировать генез сердечно-сосудистой патологии. Показано, что кисспептины-10, 13 и 54 оказывают вазоконстрикторное действие через KISS1R в коронарных артериях и аорте человека [18].

Особый интерес вызывает способность кисспептинов стимулировать высвобождение арахидоновой кислоты и фосфорилирование МАР-киназ ERK1 и ERK2, протеинкиназы p38. Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Свободная арахидоновая кислота быстро метаболизируется, превращаясь в простагландины и тромбоксаны. Образование большого количества свободной арахидоновой кислоты и эйкозаноидов, мощных медиаторов воспаления, является одним из ключевых событий при активации таких иммунокомпетентных клеток, как макрофаги [19]. Они синтезируют и секретируют продукты метаболизма арахидоновой кислоты в ответ на многие стимулы, включая факторы, индуцирующие фагоцитоз, иммунные комплексы, факторы системы комплемента, липополисахариды, бактериальные эндотоксины, и являются непосредственными участниками воспалительных и аллергических процессов. В мембранах макрофагов арахидоновая кислота составляет около 25% всех жирных кислот фосфолипидов. Предполагают, что в макрофагах арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов преимущественно в результате прямого действия фосфолипазы А2 (PLA2), ключевого фермента, осуществляющего запуск каскада метаболизма этой кислоты [20].

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) характеризуется процессами неоангиогенеза, нейрогенеза, снижением апоптоза, эстрогензависимой воспалительной реакцией и клеточной пролиферацией. Схожим патологическим влиянием на ткани обладает простагландин Е2, реализующий свое действие по циклооксигеназному пути — 2. Будучи медиатором воспаления, простагландин Е2 участвует во всех воспалительных процессах, индуцирует локальную экспрессию ароматазы Р450, что приводит к усилению конвертации тестостерона в эстрадиол, который активирует сигнальный путь WNT и увеличивает пролиферацию эндометриоидных клеток [5, 21]. Простагландин Е2 образуется многими клетками, в том числе и эндотелием сосудов. Он вызывает расширение, увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов, способствуя развитию воспалительной гиперемии и отека, сенсибилизирует окончания болевых нервов к действию вызывающих боль (алгезирующих) агентов, в том числе гистамина и брадикинина. Кроме того, в очагах эндометриоза увеличивается количество андростенодиона, который регулирует экспрессию ароматаз [22]. Вместе с тем активация в процессе метаболизма эстрадиола (эстроген Е2) способствует увеличению активности фермента циклооксигеназы-2 (COX-2), превращающей арахидоновую кислоту в простагландин Е2. Простагландин, в свою очередь, активирует экспрессию ароматазы (CYP19), и цикл замыкается. Это приводит к усилению синтеза эстрогена в эндометриоидной ткани, что способствует выживанию и пролиферации очагов [23].

В живых клетках фосфорилирование — один из наиболее распространенных видов  посттрансляционной модификации  белка. Процессы фосфорилирования и дефосфорилирования различных субстратов входят в число важнейших биохимических реакций. Так, например, фосфорилирование или дефосфорилирование того или иного белка часто регулирует его функциональную активность (усиливает ее или, наоборот, «выключает» данный белок функционально).

Как известно, МАР-киназы (MAPK) — важное звено в регуляции экспрессии генов при делении клеток, дифференцировке, апоптозе под действием внешних стимулов, митогенов [24]. МАРK, регулируемые внеклеточными сигналами (extracellular signal-regulated kinases, ERK), активируются при воздействии факторов роста, цитокинов, канцерогенов, вирусных инфекций [25]. Группа p38 MAPK активируется при воздействии провоспалительных цитокинов, ультрафиолетового облучения, липополисахаридов, факторов роста и отвечает за дифференцировку клеток, воспаление, апоптоз [26].

Описано, что некоторые представители семейства МАРК, в том числе групп ERK и p38, могут быть активированы при механическом стрессе, а также при снижении рН, воздействии факторов роста, ряда гормонов, реактивных форм кислорода (оксидативном стрессе) [27]. Даже очень слабый сигнал, приходящий к поверхности клеток (фактор роста, цитокин, ультрафиолетовое облучение, изменение осмотического градиента) внутри клетки многократно усиливается благодаря существованию МАРК-каскада, вызывая ответную реакцию со стороны клетки в виде изменения экспрессии генов, дифференцировки, апоптоза и т. д. Активация МАРК ведет не только к продукции факторов транскрипции, которые определяют экспрессию генов, но также к активации синтеза белков [28].

Изменение активности p38 МАРК значительно влияет на уровень продукции провоспалительных цитокинов. Так, активация p38 МАРК приводит к активации генов, отвечающих за транскрипцию провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина (IL)-1 и IL-6 [29]. Установлено, что активация р38 МАРК ведет к усилению фиброза, прямо влияет на ремоделирование внеклеточного матрикса в миокарде и развитие контрактильной дисфункции.

Активация р38 МАРК достигалась воздействием трансформирующего фактора роста β1 на первичные менингеальные мезотелиальные клетки, вследствие чего наблюдалось значительное повышение экспрессии фактора роста соединительной ткани и р38 МАРК. Возможно, этот сигнальный путь также играет определенную роль в повышении экспрессии других генов внеклеточного матрикса, фосфолипазы A2 группы IIA2 (PLA2G2A), компонентов комплимента С7, H и B, которые в том числе экспрессируются при раке яичников, ассоциированном с эндометриозом, и в эндометриоидных гетеротопиях [30, 31]. При связывании компонента С7 с другими компонентами комплемента (C5bC6) происходит конформационная перестройка С7, которая активирует его и переводит в амфифильное состояние. Комплекс C5bC6C7 прикрепляется к фосфолипидному бислою клетки, за счет гидрофобных сил стимулируя хемотаксис и генерируя воспалительную реакцию [32]. В результате действия секреторной фосфолипазы A2 (sPLA2G2A) на ее субстраты образуются биологически активные молекулы (арахидоновая, лизофосфатидная кислоты, лизофосфолипиды, простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, жирные кислоты), которые оказывают сильное воспалительное, детергирующее, коагулирующее действие и повышают проницаемость сосудов [33]. Ген PLA2G2A, повышенная экспрессия которого наблюдается в эндометриоидных гетеротопиях, в свою очередь, является ключевым ферментом метаболизма простагландинов, что способствует стабилизации воспалительного процесса [34].

Тем не менее, человеческий ген KISS1 имеет наиболее высокую экспрессию в гипоталамусе и гипофизе, играя существенную роль в регуляции эндокринной системы, контролируя высвобождение гормонов. В экспериментах группы M. Kotani и соавт. введение эндогенного кисспептина в хвостовую вену зрелым самкам крыс стимулировало секрецию окситоцина в плазме крови, что подтверждает эту гипотезу [8].

 

Вклад окситоцина

Одним из нейропептидов, недостаточно изученных в патогенезе эндометриоза, является окситоцин, реализующий свою функцию посредством активации окситоциновых рецепторов (OXT1R). Ген окситоцина (OXT1) находится на коротком плече (p) 20-й хромосомы (20p13), кодирует предшественник окситоцина — препротеин, который состоит из трех соединений: окситоцина, сигнального пептида и нейрофизина I.

Окситоцин вырабатывается в крупноклеточных ядрах переднего гипоталамуса (преимущественно в паравентрикулярных), депонируется в нейрогипофизе, откуда через аксовазальные комплексы поступает в кровоток [8]. Образование окситоцина происходит путем расщепления препрогормона во время транспорта по аксону с помощью фермента — пептидил-глицин-альфа-амидирующей монооксигеназы [35]. Выделению окситоцина способствуют ряд различных раздражителей: стимуляция шейки матки, молочной железы, сексуальное возбуждение, стресс и др. [36]. Этот протеин также синтезируется в различных тканях и образованиях, в том числе в матке, яичниках, плаценте, амнионе, желтом теле, семенниках, придатках яичка, предстательной железе и, помимо традиционного воздействия на матку и молочные железы, способен повышать проницаемость биологических мембран, обладает широким спектром влияния на реактивно-адаптивные и репаративные процессы в тканях теплокровных животных организмов [37, 38]. Нейрогормон, активируя OТХ1R, ассоциированные с G-белком, вызывает различные физиологические эффекты. В том числе повышает сократительную деятельность гладкомышечных слоев матки, тем самым участвуя в индукции родовой деятельности, в плодоизгнании и рождении плаценты.

Окситоцин синтезируется и в эндотелиальных клетках сердечно-сосудистой системы и осуществляет воздействие путем связывания с OТХ1R. Доказано воздействие нейропептида на тонус сосудистой стенки, артериальное давление, рост и ремоделирование сосудов, а также участие в сердечно-сосудистой регуляции [39]. Присутствие окситоцина и OXT1R в эндотелиальных клетках камер сердца указывает на аутокринную и/или паракринную роль этого пептида. Кроме того, окситоцин вовлечен в MAP-киназный сигнальный путь, благодаря которому возрастает синтез простагландинов, легких цепей миозинов, коннексина-43, Rho-киназы [40].

Окситоцин, связываясь с рецептором, способен влиять на экспрессию COX-2, которая, в свою очередь, будучи активированной в эндометриоидных стромальных клетках, способна дополнительно увеличивать продукцию простагландина E2 в очагах эндометриоза, стимулируя локальную продукцию эстрогенов [41]. Высокие концентрации COX-2 приводят к пролиферации клеток, клеточной инвазии, ангиогенезу, подавлению апоптоза, а также к развитию бесплодия и болевого синдрома, ассоциированных с НГЭ [42].

Регуляция экспрессии гена OXT1 осуществляется с участием эстрадиола, прогестерона, тестостерона, глюкокортикоидов, три- и тетрайодтиронинов и, вероятно, других гормонов (в том числе и кисспептина), к которым в энхансерной области промотора гена OXT1 имеются специальные сайты связывания. Набор этих сайтов зависит от места продукции окситоцина. Направленность передачи сигнала от OXT1R к внутриклеточным эффекторам определяется локализацией рецепторов, в частности расположены ли они в клатриновых областях (основным компонентом которых является мембранный белок клатрин) или за их пределами [43]. Так, по данным V. Rimoldi и соавт. [44], окситоцин ингибирует клеточную пролиферацию в том случае, когда подавляющее большинство OТХ1R находятся за пределами микродоменов, богатых другим мембранным белком — кавеолином-1 (в этих условиях окситоцин вызывает длительную активацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и MAPК)), и, напротив, активация OXT1R вызывает митогенный эффект, когда рецепторы находятся в микродоменах, богатых кавеолином-1 — в этом случае происходит кратковременная активация EGFR и MAPК.

В целом наличие нескольких видов G-белков, на которые передается сигнал от активированного окситоцином рецептора, объясняет многообразие физиологических эффектов окситоцина, несмотря на существование лишь одного вида OXT1R, это в том числе объясняет участие окситоцина в процессах торможения, внимания и переключения в центральной нервной системе, а также в Са2+-зависимой секреции и сокращении гладкомышечных (ГМК) или миоэпителиальных клеток [37]. Сигнальный путь, в основе которого лежит вызванная окситоцином активация Rho-киназы, индуцирует такие процессы, как адгезия и миграция клеток, воспаление и указанный выше феномен Са2+-сенситизации миозина, т. е. повышение чувствительности миозина к ионам Са2+.

Среди сигнальных путей, активирующихся при воздействии окситоцина на OXT1R, важное значение имеет МАРK-путь, который начинается с активации внеклеточно регулируемых киназ ERK1/2 или других МАРK. Активация МАРK-пути окситоцином, как и кисспептином, может вызывать аналогичные эффекты, среди которых — повышение синтеза простагландинов. Способность окситоцина индуцировать разные сигнальные пути (даже в одной и той же клетке) называется расщеплением рецептора и G-белка (receptor-G protein promiscuity); являясь уникальной для нейропептида, она позволяет вызывать разнообразные физиологические эффекты.

Нейропептид активно участвует в регуляции метаболизма, деятельности прооксидантной и антиоксидантной систем, влияет на состояние системы гемостаза, иммунитета, системы выделения, участвует в регуляции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

 

Брюшина как мишень для регуляторных белков

НГЭ относится к хроническим воспалительным заболеваниям и характеризуется разрастанием эндометриоподобной стромы и желез за пределами эндометрия. Очаги эктопического эндометриоза часто проявляются в виде поверхностных поражений брюшины, эндометрита или глубокого эндометриоза в полости малого таза. Следует отметить, что на основании результатов гистологического исследования эндометриоидных гетеротопий кроме железистых клеток эндометрия в окружении стромальных клеток и/или макрофагов в очагах эндометриоза также установлены ГМК [45, 46].

В интактной ткани брюшины больных с НГЭ выявлены ГМК разного уровня дифференцировки (38%) по сравнению с женщинами без эндометриоза (6%, р < 0,0001). При этом OXT1R обнаружены только в полностью дифференцированных ГМК. Наличие ГМК в эндометриоидных гетеротопиях объясняется потенциалом стромальных клеток к метапластическим процессам. Их хаотичное сокращение в эндометриоидных гетеротопиях, вызванное активацией OXT1R, может приводить к повреждению окружающих тканей, ответной стимуляции продукции эстрогенов, тем самым поддерживая дальнейший рост и развитие очагов эндометриоза [47].

Брюшина представляет собой полупроницаемую диализирующую мембрану, через которую в обеих направлениях (в брюшную полость из общего кровотока и обратно) перемещаются вода, электролиты, низкомолекулярные субстанции. Она состоит из нескольких слоев: поверхностного — мезотелия, затем слоев соединительной ткани — коллагенового, эластического, серозно-мышечного, с залегающими в нем мелкими кровеносными сосудами, стенки которых состоят из эндотелиальных клеток. Кровоснабжение осуществляется за счет магистральных сосудов того органа, который она покрывает. Основную роль в резорбции жидкости из брюшной полости играют лимфатические лакуны брюшины диафрагмы. Разреженность волокнистых структур брюшины способствует резорбции жидкости, особенно выраженной в малом тазу и в области диафрагмы. Регуляторным фактором реакции микроциркуляторного русла брюшины является эндотелиальная сосудистая выстилка, не только определяющая изменение сосудистого тонуса, скорости кровотока, гемостаза, но и выполняющая важнейшую паракринную функцию, синтезируя и выделяя биологически активные факторы, участвующие в процессах воспаления, репарации, неоангиогенеза [48].

Эндотелий сосудов является одной из мишеней стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, которые оказывают на него прямое влияние через нетранскрипционные механизмы передачи сигнала, стероид-индуцированную модуляцию цитоплазматических или связанных с клеточной мембраной регуляторных белков [49, 50]. Регуляторные каскады, такие как МАРК, PI3K и тирозинкиназы, также модулируются стероидными гормонами посредством нетранскрипционных механизмов. Более того, в различных тканях была показана модуляция рецепторами стероидных гормонов молекул, ассоциированных с клеточной мембраной, таких как ионные каналы и рецепторы, сопряженные с G-белком. Сосудистая стенка — это область, где действие негеномных стероидных гормонов особенно выраженно. Например, эстрогены и глюкокортикоиды вызывают быструю вазодилатацию, обусловленную быстрой индукцией синтеза оксида азота в эндотелиальных клетках посредством эстроген-рецептор-зависимой активации MAPK и PI3K, что приводит к соответствующим патофизиологическим последствиям in vitro и in vivo [51, 52]. Показано, что в периферической крови пациенток с НГЭ уровень окситоцина и кисспептина повышен по сравнению с пациентками группы контроля, однако исследований в этой области крайне мало [35, 53, 54].

При возникновении эндометриоидной гетеротопии в брюшине наблюдается иммунный ответ, так как повышенная продукция цитокинов, хемокинов, факторов роста и иммунных клеток также способствует усилению воспалительной реакции. Из этих медиаторов воспаления простагландин E2, ФНО-α и ряд интерлейкинов также способны стимулировать чувствительные нервные окончания и активировать петлю положительной обратной связи, дополнительно увеличивая выработку провоспалительных модуляторов [55].

Универсальной физиологической реакцией брюшины на повреждение или деструкцию является процесс спайкообразования. При этом развивающаяся гипоксия стимулирует фибробласты, которые синтезируют коллаген [56, 57]. Спайки малого таза являются производными соединительной ткани, и гистологически их структура представлена мононуклеарными клетками, фибробластами, адипоцитами, эндотелиальными клетками сосудов, а также коллагеновыми волокнами, находящимися в определенном соотношении. Препятствием развития спаек на брюшине служит перитонеальная жидкость, которая представляет собой транссудат, образованный из секрета брюшины, а у женщин — дополнительно из фолликулярной жидкости, секрета из полости матки и маточных труб [58]. Среди исследователей нет единого мнения о зависимости объема перитонеальной жидкости и стадии НГЭ, однако все отмечают ее увеличение в секреторной фазе цикла при наличии заболевания, предполагая развитие эндотелиальной дисфункции в результате нарушения микроциркуляции в кровеносных сосудах под воздействием повреждающих факторов (операции в брюшной полости), а также при реализации вторичных эффектов биологически активных веществ, медиаторов клеточного и плазменного происхождения [59–61].

При НГЭ наблюдается дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, вазоконстрикторных, ангиопротективных, протромботических, антипролиферативных и пролиферативных факторов (оксида азота, эндотелина, натрийуретических пептидов, простациклина, тканевого активатора плазминогена, тромбоксана А2 и др.), а также усиление миграции макрофагов из кровяного русла в перитонеальную жидкость брюшной полости [62]. Вследствие увеличения количества и активности макрофагов, продуцирующих большое количество цитокинов, обладающих цитотоксическим и проангиогенным действием (IL-1β, ФНО-α, IL -6, IL-8), и снижения количества и активности Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, продуцирующих низкое количество IL-2 и интерферона-γ, у больных развивается иммунная дисфункция, что объясняет высокую частоту спайкообразования при заболевании. Это приводит к развитию спаечно-рубцового процесса в области малого таза и в 25% случаев — к трубно-перитонеальному бесплодию, которое выявляется у 60% женщин, страдающих НГЭ [57, 63, 64].

 

Заключение

Эндометриоз считается полигенным заболеванием, обусловленным комбинацией многих генов, каждый из которых, вероятно, вносит небольшой индивидуальный вклад в общий риск. Варианты этих генов в комплексе изменяют шанс развития тех или иных симптомов заболевания повышая/снижая вероятность их клинического проявления. Мы полагаем, что локальная повышенная экспрессия кисспептина в эндотелиальных клетках не только сердечно-сосудистой системы, но и микрососудов брюшины, может вызывать увеличение их проницаемости и нарушение алгоритма вазоконстрикции/вазодилатации, что происходит как под воздействием симпатической нервной системы, так и гормонов, в частности эстрогенов. Вероятно, этот процесс приводит к нарушению антиоксидантной, энзиматической системы защиты, развитию ишемии, оксидативному стрессу, что, в свою очередь, способно активировать каскад сигнальных путей, ассоциированных с развитием в том числе воспалительной реакции.

Попадая в кровоток, кисспептин может играть определенную роль в развитии эндотелиальной дисфункции ткани/органа, в первую очередь брюшины, влиять на состояние системы гемостаза, иммунитета, способствовать нарушению резорбции, увеличению перитонеальной жидкости в секреторную фазу менструального цикла и тем самым стимулировать развитие спаечного процесса, характерного для всех форм и особенно выраженного при III и IV стадиях эндометриоза. Другой нейропептид, окситоцин, обладая аналогичными свойствами, может также усиливать основные клинические проявления этой патологии, провоцируя старт каскада провоспалительного сигнального пути.

Конгруэнтность эффектов нейропептидов кисспептина и окситоцина определяется консерватизмом генов KISS1 и OXT1 у представителей млекопитающих, многообразием клеток-мишеней, экспрессирующих специфические гормональные рецепторы в различных тканях и системах организма. Взаимодействие гормонов с этими рецепторами запускает цепь молекулярных событий, приводящих к различным результатам, разнообразие которых зависит от типа ткани или клеток, которые в силу дифференцировки реагируют на гормональное воздействие экспрессией или репрессией специфических генов, в том числе ферментов, конвертирующих арахидоновую кислоту в вазоактивные эйкозаноиды. Вероятно, данные нейропептиды в комплексе с другими экзо- и эндогенными факторами способны стимулировать каскады различных сигнальных путей при развитии патологических процессов, в частности воспалительный стресс в брюшной полости женщины.

Проанализированные исследования свидетельствуют о вероятном локальном синергичном эффекте рассмотренных нейропептидов в развитии эндотелиальной дисфункции кровеносных сосудов брюшины и реактивного фиброза вследствие воспаления, на основе различного распределения сигнальных путей и разнонаправленного вовлечения каскадных реакций при эндометриозе. Эти сведения указывают на необходимость индивидуального подхода к назначению таргетной терапии с учетом развития активного спаечного процесса на брюшине, рецидивов заболевания, поскольку очевидно, что лечебный эффект будет зависеть в первую очередь от наличия терапевтической мишени у конкретной пациентки. Все это определяет как изменение соответствующих показателей в крови, тканях, так и клинические проявления патологического процесса. В работах отмечено отсутствие единой типичной картины экспрессии ряда генов, что характерно при эндометриозе, свидетельствует о гетерогенности данного заболевания и необходимости разработки молекулярной классификации этой распространенной патологии. Использование полученных данных в клинических условиях позволит повысить эффективность терапии и достигнуть ее таргетности.

 

Дополнительная информация

Статья подготовлена к публикации в рамках выполнения темы ФНИ № 1024032800068-4-3.2.2 

1. Печеникова В.А. К вопросу о нозологической значимости использования термина «Эндометриоидная болезнь». Журнал акушерства и женских болезней. 2012;61(5):122–31. Pechenikova V.A. On the nosologic significance and competence of use of the term «Endometrioid disease». Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2012;61(5):122–31. (in Russian). DOI: 10.17816/JOWD615122-131
2. Zondervan K.T., Becker C.M., Missmer S.A. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2020;382(13):1244–56. DOI: 10.1056/NEJMra1810764
3. Пономарева Т.А., Алтухова О.Б., Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Роль генетических факторов в формировании эндометриоидных поражений. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023;17(4):443–54. Ponomareva T.A., Altukhova O.B., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I. The role of genetic factors in developing endometrioid lesions. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2023;17(4):443–54. (in Russian). DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.434

4. ГоловченкоИ.О., ПономаренкоИ.В., Чурносов М.И. Генетические факторы развития эндометриоза. (Данные полногеномных исследований). Российский вестник акушера-гинеколога. 2022;22(3):30–6.  Golovchenko I.O., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I. Genetic factors of endometriosis development. (Data from full genome studies). Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2022;22(3):30–6. (in Russian). DOI: 10.17116/rosakush20222203130
5. АлексееваМ.Н., ХащенкоЕ.П., Уварова Е.В. Основные звенья патогенеза эндометриоза: гиперэстрогения, иммунотолерантность, пролиферация и диссеминация эндометриоидных клеток. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2023;19(3):44–61. Alekseeva M.N., Khashchenko E.P., Uvarova E.V. The main pathogenetic links of endometriosis: hyperestrogenism, immunotolerance, proliferation and dissemination of endometrioid cells. Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2023;19(3):44–61. (in Russian). DOI: 10.33029/1816-2134-2022-19-3-44-61
6. Lee J., Miele M., Hicks D., Phillips K. et al. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene. J. Natl. Cancer Inst. 1996;88(23):1731–7. DOI: 10.1093/jnci/88.23.1731
7. West A., Vojta P.J., Welch D.R.,Weissman B.E. Chromosome localization and genomic structure of the KiSS1 metastasis suppressor gene (KISS1).Genomics. 1998;54(1):145–8. DOI: 10.1006/geno.1998.5566
8. Kotani M., Detheux M., Vandenbogaerde A., Communi D. et al. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54. J. Biol. Chem. 2001;276(37):34631–6. DOI:10.1074/jbc.M104847200
9. Colledge W.H. GPR54 and kisspeptins.In: Civelli O., Zhou Q.Y., eds. Orphan G protein-coupled receptors and novel neuropeptides. Results and problems in cell differentiation. Berlin, Heidelberg: Springer. 2008;46:117–43. DOI: 10.1007/400_2007_050
10. Smith J.T. Sex steroid regulation of kisspeptin circuits. Adv. Exp. Med. Biol. 2013;784:275–95. DOI: 10.1007/978-1-4614-6199-9_13
11. GottschM.L., CliftonD.K., Steinera R.A. From KISS1 to kisspeptins: an historical perspective and suggested nomenclature. Peptides. 2009;30(1):4–9. DOI: 10.1016/j.peptides.2008.06.016
12. Pasquier J., Kamech N., Lafont A.G., Vaudry H. et al. Molecular evolution of GPCRS: kisspeptin/ kisspeptin receptors. J. Mol.Endocrinol. 2014;52(3):T101–17. DOI:10.1530/JME-13-0224
13. Hu K.L., Chang H.M., Zhao H.C., Yu Y. et al. Potential roles for the kisspeptin/kisspeptin receptor system in implantation and placentation.Hum. Reprod. Update. 2019;25(3):326–43. DOI: 10.1093/humupd/ dmy046
14. ПальцевМ.А., ДробинцеваА.О., Полякова В.О., Кветной И.М. Кисспептины — новое семейство регуляторных пептидов: роль в молекулярных механизмах патологии человека. Молекулярная медицина. 2014;6:3–8.  Paltsev M.A., Drobintseva A.O., Polyakova V.O., Kvetnoy I.M. Kisspeptins — a new family of regulatory peptides: role in the molecular mechanisms of human pathology. Molecular Medicine. 2014;6:3–8. (in Russian)
15. BilbanM., Ghaffari-TabriziN., Hintermann E., Bauer S. Kisspeptin-10, a KiSS-1/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts. J. Cell Science. 2004;117(Pt.8):1319–28. DOI: 10.1242/jcs.00971
16. RichardN., GalmicheG., Corvaisier S., Caraty A. et al. KiSS-1 and GPR54 genes are co-expressed in rat gonadotrophs and differentially regulated in vivo by oestradiol and gonadotrophin-releasing hormone. J. Neuroendocrinol. 2008;20(3):381–93. DOI: 10.1111/j.1365-2826.2008.01653.x
17. Mead E.J., Maguire J.J., Kuc R.E., Davenport A.P. Kisspeptins are novel potent vasoconstrictors in humans, with a discrete localization of their receptor, G protein-coupled receptor 54, to atherosclerosis-prone vessels. Endocrinology. 2007;148(1):140–7. DOI:10.1210/en.2006-0818
18. Dinh H., Kovács Z.Z.A, Kis M., Kupecz K. et al. Role of the kisspeptin-KISS1R axis in the pathogenesis of chronic kidney disease and uremic cardiomyopathy. Geroscience. 2024;46(2):2463–88. DOI: 10.1007/s11357-023-01017-8
19. Needleman P., Turk J., Jakschik B.A., Morrison A.R. et al. Arachidonicacide metabolism. Annu. Rev. Biochem. 1986:55:69–102.DOI: 10.1146/annurev.bi.55.070186.000441
20. НаумоваА.А. Влияниеглутоксима и моликсана на внутриклеточную концентрацию Са2+ в мактофагах: роль каскада метаболизма арахидоновой кислоты и актинового цитоскелета. Дис. ... канд. биол. наук. СПб.: СПбГУ; 2017. 169 с. Naumova, A.A. The effect of glutoxim and molixan on the intracellular Ca2+ concentration in mactophages: the role of the arachidonic acid metabolic cascade and the actin cytoskeleton. Diss. ... Cand. of Biological Sciences. St. Petersburg: St. Petersburg State University; 2017. 169 p. (in Russian)
21. ГорбуноваО.Л., ШиршевС.В. Роль кисспептина в регуляции репродуктивной и иммунной функции. Биохимия. 2020;85(8):987–1003. Gorbunova O.L., Shirshev S.V. The role of kisspeptin in the regulation of reproductive and immune functions. Biochemistry. 2020;85(8):987–1003. (in Russian). DOI: 10.31857/S0320972520080011
22. Bukulmez O., Hardy D.B., Carr B.R., Auchus R.J. et al. Androstenedione up-regulation of endometrial aromatase expression via local conversion to estrogen: potential relevance to the pathogenesis of endometriosis.J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(9):3471–7. DOI: 10.1210/jc.2008-0248
23. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Эндометриоз и его глобальное влияние на организм женщины. Проблемырепродукции. 2022;28(1):54–64. Adamyan L.V., Andreeva E. Endometriosis and its global impact on a woman’s body. Russian Journal of Human Reproduction. 2022;28(1):54–64. (in Russian). DOI: 10.17116/repro20222801154
24. ШурыгинаИ.А., ШурыгинМ.Г., Зеленин Н.В., Аюшинова Н.И. Воздействие на митогенактивируемые протеинкиназы как новое направление регуляции роста соединительной ткани. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):86–93. Shurygina I.A., Shurygin M.G., Zelenin N.V., Ayushinova N.I. Effect on mitogen-activated protein kinases as a new direction in the regulation of connective tissue growth regulation. Bulletin of Siberian Medicine. 2017;16(4):86–93. (in Russian). DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-86-93
25. Yao Y., Li W., Wu J., GermannA.et al. Extracellular signal-regulated kinase 2 is necessary for mesoderm differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100(22):12759–64.DOI: 10.1073/pnas.2134254100
26. De Boer W.I. Perspectives for cytokine antagonist therapy in COPD. Drug Discov. Today. 2005;10(2):93–106.  DOI: 1016/S1359-6446(04)03300-8
27. Loufrani, Lehoux S., Tedgui A., Levy B.I. et al. Stretch induces mitogen-activated protein kinase activation and myogenic tone through 2 distinct path ways. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999;19(12):2878–83. DOI: 10.1161/01.atv.19.12.2878
28. GarringtonP., Johnson G.L. Organization and regulation of mitogen-activated protein kinase signaling pathways. Curr. Opin. CellBiol. 1999;11(2):211–8. DOI: 10.1016/s0955-0674(99)80028-3
29. ШурыгинаИ.А., ШурыгинМ.Г. Митогенактивируемые протеинкиназы как мишень для регуляции роста соединительной ткани. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019;63(4):151–7. ShuryginaA., Shurygin M.G. Mitogen-activated protein kinases as a target for regulating of the connective tissue growth. Pathological Physiology and Experimental Therapy. 2019;63(4):151–7. (in Russian). DOI: 10.25557/0031-2991.2019.04.151-157
30. Suryawanshi, Huang X., Elishaev E., Budiu R.A. et al. Complement pathway is frequently altered in endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer.Clin. Cancer Res. 2014;20(23):6163–74. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1338
31. МалышеваО.В., КоптеваО.С., Крылова Ю.С., Молотков А.С. и др. Экспрессия белковых маркеров адипогенеза в эндометриоидных гетеротопиях. Цитология. 2019;61(11):872–82. Malysheva O.V., Kopteva O.S., Krylova Yu.S., Molotkov A.S. et al. Expression of protein markers of adipogenesis in endometriotic lesions. Cytology. 2019;61(11):872–82. (in Russian). DOI: 10.1134/S004137711911004X
32. Медиаторы воспаления. Методические разработки для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов. М.: Российский государственный медицинский университет; 2006. 22 с. Inflammatory mediators. methodological guidelines for independent study of students in the faculties of general medicine and pediatrics. M.: Russian State Medical University; 2006. 22 р. (in Russian)

33. УразовС.П., ЧерновА.Н., Черкас А.В., Бойков А.В. и др. Секреторная фосфолипаза А2: биомаркер воспаления аутоиммунных, бактериальных и вирусных заболеваний. Медицинская иммунология. 2022;24(4):705–28.  Urazov S.P., Chernov A.N., Cherkas A.V., Boikov A.V. et al. Secretory phospholipase A2: a biomarker of inflammation in autoimmune, bacterial and viral diseases. Medical Immunology (Russia). 2022;24(4):705–28. (in Russian). DOI: 10.15789/1563-0625-SPA-2460
34. PredeusV., VashukovaE.S., Glotov A.S., Danilova M.M. et al. Next-generation sequencing of matched ectopic and eutopic endometrium identifies novel endometriosis-related genes. Russian Journal of Genetics. 2018;54(11):1358–65. DOI: 10.1134/S1022795418110133
35. ЯрмолинскаяМ.И., ХобецВ.В. Роль окситоцина в патогенезе эндометриоза: различные грани проблемы. Журнал акушерства и женских болезней. 2019;68(3):89–98. Yarmolinskaya M.I., Khobets V.V. The role of oxytocin in the pathogenesis of endometriosis:  various aspects of the problem. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2019;68(3):89–98. (in Russian). DOI: 10.17816/JOWD68389-98
36. ЦиркинВ.И., ТрухинаС.И., Трухин А.Н. Механизмы утеростимулирующего и других эффектов окситоцина. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2019;105(8):966–88. Tsirkin V.I., Trukhina S.I., Trukhin A.N. Mechanisms of uterine-contracting and other oxytocin effects. Russian Journal of Physiology. 2019;105(8):966–88. (in Russian). DOI: 1134/S0869813919080107
37. ЛеоноваЕ.А., БаховаА.А., Чередник И.Л., Кашина Ю.В. и др.  Современные взгляды на нейропептид окситоцин. Журнал медико-биологических исследований. 2025;13(1):104–14. Leonova E.A., Bakhova A.A., Cherednik I.L., Kashina Yu.V. et al. Modern views on the neuropeptide oxytocin. Journal of Medical and Biological Research. 2025;13(1):104–14. (in Russian). DOI: 10.37482/2687-1491-Z233
38. ЦиркинВ.И., ТрухинаС.И., Трухин А.Н. Окситоцин: синтез, выделение, метаболизм и регуляция этих процессов (обзор). Журнал медико-биологических исследований. 2018;6(3):270–83. TsirkinI., Trukhina S.I., Trukhin A.N. Oxytocin: synthesis, release, metabolism and regulation of these processes (review). Journal of Medical and Biological Research. 2018;6(3):270–83. (in Russian). DOI: 10.17238/issn2542-1298.2018.6.3.270
39. БезносикВ.Н., БезносикР.В., Стадников А.А., Шевлюк Н.Н. О влиянии окситоцина на репаративные гистогенезы в периодонте и слизистой оболочке воздухоносных путей (экспериментальное исследование). Журнал анатомии и гистопатологии. 2019;8(3):18–25. BeznosikN., Beznosik R.V., Stadnikov A.A., Shevlyuk N.N. The effect of oxytocin on reparative histogenesis in the periodontium and mucous membrane of the airways (experimental study). Journal of Anatomy and Histopathology. 2019;8(3):18–25. (in Russian). DOI: 10.18499/2225-7357-2019-8-3-18-25
40. БоровлеваО.В., КаскаеваД.С., Петрова М.М., Лопатина О.Л. и др. Роль окситоцина в защитной функции сердечно-сосудистой системы. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2022;11(4):130–8. Borovleva O.V., Kaskayeva D.S., Petrova M.M., Lopatina O.L. et al. Role of oxytocin in the protective function of the cardiovascular system. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2022;11(4):130–8. (in Russian). DOI: 10.17802/2306-1278-2022-11-4-130-138
41. ХобецВ.В., ЯрмолинскаяМ.И. Ингибиторы окситоциновых рецепторов — новое направление терапии эндометриоза (на основании экспериментальной модели). В кн.: Материалы конгресса «XIV Международный конгресс по репродуктивной медицине» (Москва, 21–24 января 2020 г.). М.: МЕДИ Экспо; 2020: 308–9 Khobets V.V., Yarmolinskaya M.I. Oxytocin receptor antagonists — a new approach in endometriosis therapy (based on the experimental model). In: Proceedings of the congress "XIV International Congress on Reproductive Medicine" (Moscow, January 21–24, 2020). M.: MEDI Expo; 2020: 308–9. (in Russian)
42. ЯрмолинскаяМ.И., ХобецВ.В., Ткаченко Н.Н., Толибова Г.Х. и др. Значение окситоцина в патогенезе эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома. Проблемы репродукции. 2021;27(3):36–43. Yarmolinskaya M.I., Khobets V.V., Tkachenko N.N., Tolibova G.Kh. et al. Oxytocin significance in the pathogenesis of endometriosis-associated pain syndrome. Russian Journal of Human Reproduction. 2021;27(3):36–43. (in Russian). DOI: 10.17116/repro20212703136
43. ТитовВ.Н., ШойбоновБ.Б. Физико-химические, биологические основы поглощения клетками неэтерифицированных жирных кислот; альбумин, кавеолин, клатрин и липидсвязующие белки цитоплазмы (лекция). Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(3):155–66. Titov V.N., Shoibonov B.B. The physical chemical, biological basics of cells absorption of unesterified fatty acids; albumin, caveolin, clathrin and lipid-binding proteins of cytoplasm (the lecture). Clinical Laboratory Diagnostics. 2016;61(3):155–66. (in Russian). DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-3-155-166
44. Rimoldi V., Reversi A., Taverna, Rosa P.et al. Oxytocin receptor elicits different EGFR/MAPK activation patterns depending on its localization in caveolin-1 enriched domains. Oncogene. 2003;22(38):6054–60. DOI:10.1038/sj.onc.1206612
45. Anaf V., Simon P., Fayt I., Noel J. Smooth muscles are frequent components of endometriotic Hum.Reprod. 2000;15(4):767–71. DOI:10.1093/humrep/15.4.767
46. Barcena de Arellano M.L., Gericke J., Reichelt U., OkuducuF. et al. Immuno-histochemical characterization of endometriosis-associated smooth muscle cells in human peritoneal endometriotic lesions. Hum.Reprod. 2011;26(10):2721–30. DOI:10.1093/humrep/der253
47. Yarmolinskaya, Khobets V., Shalina M., Gulrukhsor T. et al. Expression of oxytocin receptors in ectopic and eutopic endometrium in patients with endometriosis.GREM. 2021;2–3/2021:184–8. (inRussian). DOI: 10.53260/GREM.212038
48. ЛитвинюкА.М., АнисимоваУ.С., Шестакова М.А., Джатдоева А.А. Оценка оксидативного статуса эндометрия и брюшины у пациенток с бесплодием, ассоциированным с наружным генитальным эндометриозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2017;66(S):121–  Litvinyuk A. M., Anisimova U. S., Shestakova M. A., Dzhatdoeva A. A. Evaluation of the oxidative status of the endometrium and peritoneum in patients with infertility associated with external genital endometriosis. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2017;66(S):121–2. (in Russian)
49. Simoncini, Mannella P., Fornari L., Caruso A. et al. Genomic and non-genomic effects of estrogens on endothelial cells. Steroids. 2004;69(8–9):537–42. DOI: 10.1016/j.steroids.2004.05.009
50. Иловайская И.А. Кардиоваскулярные аспекты действия половых гормонов и их клиническое значение в постменопаузе. Гинекология. 2012;14(4):68– Ilovayskaya I.A. Cardiovascular aspects of sex hormone action and their clinical significance in postmenopause. Gynecology. 2012;14(4):68–71. (inRussian)
51. Yue X.J., Guo, Yang H.J., Feng Z.W.et al. Transforming growth factor-β1 induces fibrosis in rat men ingealmesothelial cells via the p38 signaling pathway. Mol. Med. Rep. 2016;14(2):1709–13. DOI :10.3892/mmr.2016.5411
52. Li M., Georgakopoulos D., Lu G., Hester L. et al. p38 MAP kinase mediates inflammatory cytokine induction in cardiomyocytes and extracellular matrix remodeling in heart. Circulation. 2005;111(19):2494–502. DOI: 10.1161/01.CIR.0000165117.71483.0C
53. Önal M., Karli P., Özdemir A.Z., Kocaman et al. Serum kisspeptin levels in deep-infiltrating, ovarian, and superficial endometriosis: a prospective observational study. Medicine (Baltimore). 2022;101(45):e31529. DOI: 10.1097/MD.0000000000031529
54. Akad M., Socolov R., Covali R., Stan C.D. et al. Kisspeptinserum levels in patients with endometriosis, new research pathways regarding female infertility. Maedica (Bucur). 2022;17(3):557–60. DOI: 10.26574/maedica.2022.17.3.557
55. ЯрмолинскаяМ.И., АйламазянЭ.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. СПб.: Эко-Вектор; 615 с. Yarmolinskaya M.I., Ailamazyan E.K. Genital endometriosis. Various aspects of the problem. St. Petersburg: Eco-Vector; 2017. 615 p. (in Russian) 
56. Thaler, Mack J.A., Zhao R.H., Berho M. et al. Expression of connective tissue growth factor in intra-abdominal adhesions. Dis. ColonRectum 2002;45(11):1510–9. DOI: 10.1007/s10350-004-6459-7
57. Бурлев В.А. Тазовая брюшина и перитонеальные спайки: инфламаторный стресс. Проблемырепродукции. 2015;21(1):15– BurlevV.A. Pelvic peritoneum and peritoneal adhesions: inflammatory stress. Russian Journal of Human Reproduction. 2015;21(1):15–25. (in Russian). DOI: 10.17116/repro20152115-25
58. Binnebösel, Klinge U., Rosch R., Junge K. et al. Morphology, quality, and composition in maturehuman peritoneal adhesions. Langenbecks Arch. Surg. 2008;393(1):59–66. DOI:10.1007/s00423-007-0198-x
59. KoninckxR., Kennedy S.H., Barlow D.H. Pathogenesis of endometriosis: the role of peritoneal fluid. Gynecol. Obstet. Invest. 1999;47(Suppl.1):23–33. DOI: 10.1159/000052856
60. Ярмолинская М.И. Цитокиновый профиль перитонеальной жидкости и периферической крови больных с наружным генитальным эндометриозом. Журналакушерстваи женских болезней. 2008;57(3):30– Yarmolinskaya M.I. Cytokine profile of peritoneal fluid and peripheral blood in patients with pelvic endometriosis. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2008;57(3):30–4. (in Russian). 
61. Yousif A., DePari M., Vitonis A.F., Harris H.R. et al.  Visualized peritoneal fluid variation in adolescents and young adults with endometriosis: is there more to it?Fron Reprod. Health. 2023;5:1297907. DOI: 10.3389/frph.2023.1297907
62. Афанасьева Г.А., Чеснокова Е.Ю. О патогенетической взаимосвязи изменений цитокинового статуса и развития эндотелиальной дисфункции при эндометриозе. Бюллетеньмедицинскихинтернет-конференций. 2016;6(11):1584– Afanasyeva G.A., Chesnokova E.U. About interrelution of cytokine status and indicants of endothelial dysfunction in endometriosis. Bulletin of Medical Internet Conferences. 2016;6(11):1584–6. (in Russian).
63. ЕньковаЕ.В., СтрыгинаК.Х. Характеристика показателей иммунного гомеостаза пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Прикладные информационные аспекты медицины. 2014;17(2):78– Enkova E.V., Strygina K.Kh. The characteristic of indicators of the immune homeostasis of patients with external genital endometriosis. Applied Information Aspects of Medicine. 2014;17(2):78–86. (in Russian). DOI: 10.18499/2070-9277-2014-17-2-78-86
64. Павлов Р.В., Пыдра А.Р. Состояние иммунной системы перитонеальной жидкости больных наружным генитальным эндометриозом, осложненным спаечным процессом малого таза. Астраханский медицинский журнал. 2012;7(2):79–82. Pavlov R.V., Pydra A.R. The condition of immune system of peritoneal fluid in patients with external genital endometriosis complicated by pelvic adhesions. Astrakhan Medical Journal. 2012;7(2):79–82. (in Russian)