Изменения внутриклеточных процессов при патологических состояниях цервикальной зоны

Цель. Анализ изменений внутриклеточных процессов у пациенток фертильного возраста при поражениях шейки матки на фоне вируса папилломы человека (ВПЧ).

Дизайн. Когортное лонгитудинальное исследование.

Материалы и методы. В рамках исследовательской работы обследованы 134 женщины фертильного возраста: в основную группу вошли 106 пациенток с патологией шейки матки (cervical intraepithelial neoplasia II (CIN II), подтвержденной гистологически) и ВПЧ, группу контроля составили 28 условно здоровых женщин без патологии шейки матки и без ВПЧ. Все пациентки в группе с вирусной нагрузкой были случайным образом разделены на подгруппы: подгруппа А — 53 пациентки, которые проходили только хирургическое лечение CIN II, и подгруппа Б — 53 женщины, которым назначили хирургическое лечение CIN II и лекарственную терапию. Обследование всех участниц проводилось согласно нормативным документам. В группах исследования выполнялся анализ апоптотических колебаний — изменений уровней маркеров апоптоза при CIN II (каспаз 3, 8 и 9), а также ВПЧ. Для оценки отдаленных результатов выбранного лечения (хирургического метода или сочетания его с терапевтическим этапом) определение апоптотического профиля осуществлялось через 3, 9 и 12 месяцев.

Результаты. До лечения все исследуемые параметры (уровни каспаз 3, 8, и 9) значимо различались между собой как внутри каждой группы, так и при сравнении групп исследования между собой, при этом апоптотические показатели были значимо выше у пациенток с CIN II на фоне ВПЧ. Исследуемые параметры, измеренные через 3, 9 и 12 месяцев от начала работы, значимо различались между собой внутри подгрупп исследования, а также при сравнении показателей основной группы и группы контроля, в том числе в разные временные промежутки. Минимальные уровни были достигнуты только через 12 месяцев в подгруппе Б, в то время как у пациенток подгруппы А концентрации каспаз через 3 и 9 месяцев тоже снижались, но не так стремительно, как в подгруппе с комплексным лечением. В подгруппе А максимальный эффект лечения достигнут через 9 месяцев наблюдения у 80% обследуемых, в подгруппе Б снижение вирусной нагрузки менее клинически значимой зафиксировано у 94 % женщин через 3 месяца, у 86% — через 9 месяцев и у 84% через — 1 год.

Заключение. Полученные результаты обосновывают необходимость оптимизации подхода к лечению пациенток в фертильном возрасте с CIN II и ВПЧ, который должен включать в себя как хирургический этап, так и применение разрешенных препаратов с противовирусной активностью. Такая тактика ведения пациенток наиболее успешна, она позволит обеспечить также отсроченные благоприятные результаты лечения.

Ключевые слова: апоптоз, вирус папилломы человека, каспазный каскад, многослойный плоский эпителий, цервикальная неоплазия, шейка матки

Скачать PDF

Артёмова О.И. Изменения внутриклеточных процессов при патологических состояниях цервикальной зоны. Женское здоровье и репродукция. 2025. № 3 (68). DOI: 10.31550/2712-8598-2025-3-3-ZhZiR. URL: https://journalgynecology.ru/statyi/izmeneniya-vnutrikletochnyh-processov-pri-patologicheskih-sostoyaniyah-cervikalnoj-zony/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Changes in intracellular processes in pathological conditions of the cervical zone

O.I. Artemova

Penza State University; 40 Krasnaya Str., Penza, Russian Federation 440026

 

Aim. Analysis of changes in intracellular processes in patients of childbearing age with cervical lesions caused by human papillomavirus (HPV).

Design. Cohort longitudinal study.

Materials and methods. The study involved 134 women of childbearing age. The study group included 106 patients with cervical pathology (cervical intraepithelial neoplasia II (CIN II), confirmed histologically) and HPV, while the control group consisted of 28 apparently healthy women without cervical pathology or HPV. All patients in the viral load group were randomly divided into subgroups: subgroup A — 53 patients who underwent only surgical treatment for CIN II, and subgroup B — 53 women who were prescribed surgical treatment for CIN II and drug therapy. All participants were examined in accordance with regulatory documents. Apoptotic fluctuations — changes in the levels of apoptosis markers in CIN II (caspases 3, 8, and 9), as well as HPV—were analyzed in both study groups. To assess the long-term results of the selected treatment (surgical method or its combination with the therapeutic stage), the apoptotic profile was determined after 3, 9 and 12 months.

Results. Before treatment, all studied parameters (caspase 3, 8, and 9 levels) differed significantly both within each group and when comparing study groups, with apoptotic indices being significantly higher in patients with HPV-associated CIN II. The studied parameters measured at 3, 9, and 12 months from the start of the study differed significantly within study subgroups, as well as when comparing the parameters of the main group and the control group, including at different time points. Minimum levels were reached only after 12 months in subgroup B, while in patients in subgroup A, caspase concentrations also decreased after 3 and 9 months, but not as rapidly as in the combination treatment subgroup. In subgroup A, the maximum treatment effect was achieved after 9 months of observation in 80% of subjects; in subgroup B, a decrease in viral load less than clinically significant was recorded in 94% of women after 3 months, in 86% after 9 months, and in 84% after 1 year.

Conclusion. The obtained results substantiate the need for an optimized treatment approach for fertile women with CIN II and HPV, which should include both surgical intervention and the use of approved antiviral drugs. This approach is the most successful and will also ensure favorable long-term treatment outcomes.

Keywords: cervical neoplasia, cervix, apoptosis, caspase cascade, human papillomavirus, stratified squamous epithelium.

О.И. Артёмова

ФГБОУ ВО «Пензенский государственный университет»; Россия, г. Пенза

 

На сегодняшний день дискутабельным остается вопрос поиска диагностических критериев для уменьшения показателей смертности от рака шейки матки (РШМ). Данная онкопатология из года в год занимает лидирующие позиции среди злокачественных новообразований у женского населения (например, в 2024 г. в России зарегистрировано 129,4 случая на 100 тысяч населения).

Однако течение РШМ не является быстрым: в 98% случаев раку цервикальной зоны предшествуют многолетние интраэпителиальные поражения шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ) [1–3]. Верно подобранные диагностическая тактика и направление терапии позволили бы существенно уменьшить потери от цервикального канцерогенеза.

На сегодняшний день в арсенале каждого практикующего врача акушера-гинеколога есть способы первичной и вторичной профилактики рака шейки матки [3–6]. Вакцинация, которая традиционно является основой первичных профилактических мероприятий, недоступна во многих регионах и имеет относительно невысокую эффективность [6, 7]. Поэтому вся борьба с РШМ сейчас осуществляется посредством вторичных профилактических мероприятий: ВПЧ-типирования, цитологического и кольпоскопического исследований. Конечно, золотым стандартом является именно ПАП-тест, однако наиболее высокую эффективность демонстрирует комплексный подход, то есть сочетание цитологического исследования и определения наличия ВПЧ и его концентрации [8–10].

Ведущим направлением для подбора диагностических мероприятий в настоящее время является изучение иммунологических и апоптотических изменений. Согласно литературным данным, влияние на процессы программированной клеточной гибели считается одним из основных этапов реализации онкопотенциала ВПЧ [5, 7, 9]. Процесс апоптоза — это нормальная физиологическая реакция клетки, а именно гибель в ответ на влияние различных раздражителей: инфекционных процессов, повреждений, видов терапии, которые вызывают необратимые повреждения структур ДНК. Известно, что именно устойчивость к программированным механизмам (например, апоптозу) рассматривается как одна из характеристик атипичных клеток, чем обусловлена повышенная выживаемость именно раковых клеток, а это формирует прогрессирующий рост и низкую эффективность терапевтических воздействий [6–9].

Регуляция и активация апоптоза происходят по двум основным путям: через активацию митохондриального цитохрома С с его последующим высвобождением по внутреннему или внешнему пути, где финальными точками является каспаза 3 или каспаза 9 [8, 10]. Возможно, именно каспазы являются так называемыми реперными точками для программированной клеточной гибели. Глубокое понимание патогенетических процессов внутри клетки, которые приводят к малигнизации, даст возможность сформировать эффективный диагностический критерий с высокой чувствительностью и специфичностью.

Целью данного исследования была оценка изменений внутриклеточных процессов у пациенток фертильного возраста при поражениях шейки матки на фоне ВПЧ.

 

Материалы и методы

В ходе исследовательской работы в лечебно-профилактических учреждениях амбулаторно-поликлинического звена г. Пензы проведено обследование 134 женщин фертильного возраста, которые обратились на поликлинический прием врача акушер-гинеколога в период с 2021 по 2024 г. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на публикацию результатов исследования без упоминания фамилии и иных уточняющих данных.

Обследуемые женщины были разделены на основную группу (n = 106, средний возраст — 33,6 ± 1,8 года) с гистологически подтвержденным диагнозом цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени (cervical intraepithelial neoplasia II — CIN II) и на группу контроля (n = 28, средний возраст — 29,6 ± 1,5 года), которую составили условно здоровые пациентки без патологии шейки матки и без ВПЧ.

Были изучены данные, полученные при обработке медицинской документации: проведены комплексная оценка результатов общеклинического обследования, анализ и интерпретация лабораторных и функциональных направлений работы, выполненных в соответствии с действующими нормативными актами.

Критерии включения в группу контроля: пациентки в возрасте от 18 до 39 лет, без ВПЧ, без патологии шейки матки. В основную группу включали пациенток от 18 до 39 лет, при гистологически верифицированном диагнозе CIN II, при наличии ВПЧ (определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени), по результату оценки нижних отделов родового тракта обязательным было заключение «нормоценоз», а также использование барьерного метода контрацепции на протяжении всего исследования.

В исследование не брали или исключали пациенток, которые не могли следовать условиям протокола и женщин с положительным тестом на беременность и в период лактации, а также с экстрагенитальными заболеваниями, способными повлиять на результаты работы.

Принимались во внимание данные анамнеза и клинических параметров, результаты цитологического метода исследования интерпретировались согласно классификации Бетесда (1998), выполнялись кольпоскопическое исследование и мультифокусная биопсия с последующим гистологическим заключением CIN II. Для определения и верификации типа ВПЧ методом ПЦР использовали соскоб отделяемого цервикального канала.

Для оценки внутриклеточных процессов у пациенток фертильного возраста предложено было исследовать процессы апоптоза посредством определения каспаз 3, 8 и 9. Степень выраженности апоптотических процессов определяли за счет изменений показателей каспаз 3, 8 и 9 с использованием реактивов от компании Clone, возможных к применению методом иммуноферментного анализа в гомогенатах тканей и клеточных лизатах; осуществлялся сбор клеток слизистого слоя цервикального канала с последующим помещением в фосфатно-солевой буфер, а полученный результат выражался в нг/мл.

В доступных литературных источниках отсутствует какая-либо информация о значениях нормы для исследуемых параметров, что стало основанием для обследования группы контроля, которая была представлена условно здоровыми женщинами без вируса и без патологии шейки матки.

Согласно дизайну исследования, на следующем этапе все пациентки в группе с вирусной нагрузкой были случайным образом разделены на подгруппы:

• подгруппа А — 53 пациентки, которые проходили терапию CIN II в соответствии с действующими нормативными актами (клиническими рекомендациями «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки»);
• подгруппа В — 53 женщины, которым проводили лечение CIN II согласно тем же клиническим рекомендациям, а также применяли лекарственную терапию, регламентированную и разрешенную нормативными документами.

 

Динамическое наблюдение и контроль эффективности терапии (цитологическое исследование, динамическое определение вирусной нагрузки), согласно общепринятым правилам, осуществляли через 3, 9 и 12 месяцев. Для контроля за апоптотическим профилем измеряли показатели каспаз 3, 8 и 9 через аналогичные временные промежутки. Качество выбранного направления лечения оценивали по динамике изменения цитологического исследования и по снижению вирусной нагрузки до клинически незначимых концентраций (менее 3 lg).

Согласно предложенному и разработанному дизайну исследования, в рамках лекарственной терапии применяли препарат, который, как указано в официальной инструкции, активен относительно ВПЧ и может использоваться в дополнение к хирургическому методу лечения (клинические рекомендации «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки). Воздействие на папилломовирусную инфекцию осуществляется за счет повышения активность NK-киллеров и других эффекторов клеточного иммунитета.

Анализ статистических показателей проводился на персональном компьютере с использованием программного набора Microsoft, а именно Excel, а также с применением программы Statistica. Для решения поставленной цели при оценке изменений исследуемых показателей маркеров апоптоза по временным промежуткам описывалась разность между исходными и конечными величинами отдельно в каждой группе/подгруппе. Распределение соответствовало нормальному, полученные параметры представлены в виде средних значении (М) и их стандартных отклонений (m), абсолютных значений (абс.) и процентов (%).  Оценка достоверности отличий результатов исследования определялась по t-критерию Стьюдента (t) для независимых групп. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05).

 

Результаты

На первом этапе проведено исследование методом ПЦР в режиме реального времени для определения типа вируса и его нагрузки (рис. 1).

 

Рис. 1. Частота встречаемости типов вируса папилломы человека (ВПЧ) у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 2 степени, абс. (%)

 

У всех пациенток с CIN II диагностировано наличие папилломавируса в клинически значимой вирусной нагрузке (более 5 lg), чаще всего определялись 16, 18, 31 или 33 типы ВПЧ. Такое распределение позволяет сделать вывод о значимости и преобладании нескольких типов вируса именно в клинически высокой концентрации для формирования неопластического процесса у пациенток репродуктивного возраста.

В таблице 1 представлены показатели апоптотического профиля в группе контроля и в основной группе до лечения. Значения всех изученных параметров статистически значимо различались между собой как внутри каждой группы, так и при сравнении групп исследования. Выявлено также, что у пациенток с CIN II на фоне ВПЧ концентрации апоптотических показателей были значимо выше, чем в группе контроля.

 

Таблица 1. Показатели апоптотического профиля в группах исследования, нг/мл, M ± m

* Различия статистически значимы (p ≤ 0,05).

 

Исследуемые параметры, измеренные у пациенток с CIN II через 3, 9 и 12 месяцев от начала работы, значимо различались между собой внутри подгрупп исследования, а также при сравнении показателей основной группы и группы контроля, в том числе в разные временные промежутки (табл. 2).

Установлено, что уровни каспаз 3, 8 и 9 были максимально высоки до начала лечения среди всех подгрупп исследования. Минимальные же показатели в подгруппе Б были достигнуты только через 12 месяцев, в то время как у пациенток подгруппы А значения каспаз тоже снижались относительно показателей до лечения, но не так стремительно, как в подгруппе с комплексным лечением.

 

Таблица 2. Динамика апоптотических показателей при цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2 степени, нг/мл, M ± m

* Различия с показателями до лечения статистически значимы (p ≤ 0,05).

 

Снижение значений апоптотических показателей (каспаз 3, 8 и 9) в выбранные временные интервалы на фоне комплексного подхода к лечению осуществляется посредством лизиса пораженной вирусом клетки [11–13], который активируется при внедрении папилломавирусной инфекции в клетку за счет повышения активности системы естественных киллеров при использовании применяемой лечебной терапии, регламентированной клиническими рекомендациями. По действующим нормативным документам, для оценки эффективности выбранного направления терапии необходимым условием было определение концентрации ВПЧ у пациенток основной группы. Согласно общепринятым критериям, благоприятным признаком является снижения вирусной нагрузки менее клинически значимого показателя, а именно менее 3 lg и /или полное отсутствие ВПЧ по результату типирования и заключение NILM (злокачественные и интраэпителиальные процессы не определены) по результату цитологического исследования в указанные временные промежутки.

В подгруппе А осуществлялось только хирургическое лечение, которое заключалось в эксцизии шейки матки, и максимальный эффект при нем был достигнут через 9 месяцев наблюдения у 80% обследуемых, а в подгруппе Б, где была применена лекарственная терапия в сочетании с оперативным вмешательством, снижение вирусной нагрузки менее клинически значимой было зафиксировано у 94 % женщин через 3 месяца, у 86% — через 9 и у 84% через — 1 год (рис. 2).

 

Рис. 2. Количество пациенток с вирусом папилломы человека в подгруппах А и Б основной группы до и в ходе лечения, абс. (%)  

 

Полученные динамические изменения цитограммы и вирусной нагрузки связаны с проведенным в подгруппе Б дополнительным терапевтическим лечением, благодаря которому производилась активация лизиса зараженных клеток макрофагами, что способствовало стимуляции пролиферации клеточных Т-лимфоцитов и повышению выработки каспаз как ответной реакции.

 

Обсуждение

На сегодняшний у практикующего врача-гинеколога есть возможность выбора комбинированного подхода к терапии некоторых заболеваний, в том числе, согласно нормативным документам, добавления лекарственного лечения к хирургическому вмешательству при CIN II [1, 7, 10]. В рамках статистической и аналитической оценки эффективности подходов к ведению женщин с диагнозом CIN II и колебаний апоптотического профиля нами были получены статистически значимые различия показателей внутри подгрупп исследования, а также между основной группой и группой контроля, в том числе в разные временные промежутки (3, 9 и 12 месяцев).

По результатам использования комбинированного лечения, которое включало в себя эксцизию в сочетании с терапией препаратом, возможным для применения при клинически значимой вирусной нагрузке, отмечены статистически значимо более низкие, чем в подгруппе только с хирургическим вмешательством, уровни каспаз 3, 8 и 9. Таким образом, показатели апоптоза в подгруппе Б были статистически значимо ниже показателей подгруппы А за аналогичный временной промежуток и стремились к значениям группы контроля, которая состояла из условно здоровых женщин без патологических изменений цервикальной зоны и без вирусной нагрузки.

Полученные данные объясняются вероятной активацией клеточного иммунитета посредством NK-клеток благодаря применению терапевтического препарата, который поэтапно стимулирует лизис клеток, пораженных ВПЧ [7, 9, 10]. Поэтому у женщин, которые получали только оперативное лечение, то есть только эксцизию шейки матки, клетки были «сокрыты» от Т-клеточного звена иммунитета за счет блокирования вирусом NK-клеток [5, 9].

Программированная клеточная гибель — это естественно протекающий этап жизненного цикла клетки [12]. Повышение концентрации каспаз 3, 8 и 9 у пациенток в группе условно здоровых женщин без ВПЧ подтверждает, что апоптоз — в первую очередь физиологический процесс, в том числе и для клеток цервикальной зоны.

В ходе анализа колебаний значений маркеров апоптоза при CIN II были выявлены различия в содержании каспаз 3, 8 и 9 у обследуемыми пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки и условно здоровых женщин (р = 0,004; р = 0,005). Полученные данные позволяют сделать вывод о стимуляции апоптотических защитных механизмов под воздействием на эпителиоциты вирусных агентов. Формирование апоптоз-резистентного фенотипа происходит посредством стимуляции рецепторного аппарата, тесно взаимосвязанного с программированной клеточной гибелью, локализованного на поверхности эпителиальной клетки [5, 13, 14].

Кроме того, можно отметить, что процесс апоптотических взаимодействий, формирующийся при неопластических процессах средней степени, подтверждается повышением показателей каспаз 3, 8, 9 по сравнению с их концентрациями в группе контроля и свидетельствует о поэтапном ответе от локальных защитных механизмов. Наши данные показывают, что при внедрении ВПЧ в клеточные процессы начинается стимуляция центров апоптоза, активация которых необходима для ликвидации зараженного участка [3, 10, 15].

Оценивая полученные результаты при обследовании пациенток с цервикальной неоплазией на фоне ВПЧ через 3, 9 и 12 месяцев, можно предположить, что клеточные процессы, вовлеченные в реализацию вирусологических механизмов, тесно взаимодействуют и влияют на апоптотические программы. Стартом каскада реакций клеточной программированной гибели является момент интеграции вируса в клетку. Колебания параметров каспаз 3, 8 и 9 свидетельствуют о поэтапном формирующемся иммунном ответе через процесс апоптоза.

По литературным данным, активация апоптотического пути тесно взаимосвязана с ингибированием активности онкопротеина Е6: постепенное взаимодействие вирусного агента с системой клетки приводит к блокированию иммунного локального ответа [2, 10, 11].

В рамках нашей работы были определены колебания апопотических маркеров, которые коррелировали с вирусной нагрузкой и непосредственно с результатами гистологического исследования, что подтверждает воздействие данных механизмов на становление неопластического процесса в цервикальной зоне под влиянием ВПЧ.

 

Заключение

При анализе результатов исследовательской работы определена тенденция к снижению концентрации вируса или полное отсутствие ВПЧ у пациенток подгруппы, получавшей в дополнение к хирургическому лечению противовирусную терапию, по сравнению с подгруппой, в которой осуществлялось только хирургическое вмешательство.

Полученные данные подчеркивают необходимость расширенного подхода к лечению пациенток с вирусной нагрузкой и неоплазией средней степени, который должен включать в себя как хирургический этап, так и применение разрешенных препаратов с противовирусной активностью. Такая тактика ведения пациенток наиболее успешна, она позволит обеспечить также отсроченные благоприятные результаты лечения.

1. Akbari E., Milani A., Seyedinkhorasani M., Bolhassani A. HPV co-infections with other pathogens in cancer development: a comprehensive review. J. Med. Virol. 2023;95(11):e29236. DOI: 10.1002/jmv.29236
2. Nelson C.W., Mirabello L. Human papillomavirus genomics: understanding carcinogenicity. Tumour Virus Res. 2023;15:200258. DOI: 10.1016/j.tvr.2023.200258
3. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К., Набиева В.Н. Рецидивы цервикальных интраэпителиальных неоплазий после применения эксцизионных методов лечения. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(2):68–77. Zarochentseva N.V., Dzhidzhikhiya L.K., Nabieva V.N. Recurrence of cervical intraepithelial neoplasia after excisional treatment. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2020;19(2):68–77. (in Russian). DOI: 10.20953/1726-1678-2020-2-68-77
4. Артёмова О.И. Факторы формирования неопластических процессов в шейке матки. Доктор.Ру. 2023;22(5):75–80. Artemova O.I. Factors in the formation of neoplastic processes in the cervix. Doctor.Ru. 2023;22(5):75–80. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2023-22-5-75-80
5. Yuan J., Ofengeim D. A guide to cell death pathways. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2024;25(5):379–95. DOI: 10.1038/s41580-023-00689-6
6. Xia S., Lu A.C., Tobin V., Luo K., et al. Synthetic protein circuits for programmable control of mammalian cell death. Cell. 2024;187(11):2785–800.e16. DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.031
7. Tkachenko A. Apoptosis and eryptosis: similarities and differences. Apoptosis. 2024;29(3–4):482–502. DOI: 10.1007/s10495-023-01915-4
8. Виноградова О.П., Андреева Н.А., Артёмова О.И., Епифанова О.В. Цервикальные интраэпиталиальные неоплазии II степени: эффективность противовирусной терапии. Доктор.Ру. 2022;21(1):54–8. Vinogradova O.P., Andreeva N.A., Artemova O.I., Epifanova O.V. Cervical stage II intraepithelial neoplasia: antivirals efficacy. Doctor.Ru. 2022;21(1):54–8. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2022-21-1-54-58
9. Perkins R.B., Wentzensen N., Guido R.S., Schiffman M. Cervical cancer screening: a review. JAMA. 2023;330(6):547–58. DOI: 10.1001/jama.2023.13174
10. Kusakabe M., Taguchi A., Sone K., Mori M. et al. Carcinogenesis and management of human papillomavirus-associated cervical cancer. Int. J. Clin. Oncol. 2023;28(8):965–74. DOI: 10.1007/s10147-023-02337-7
11. Egawa N. Papillomaviruses and cancer: commonalities and differences in HPV carcinogenesis at different sites of the body. Int. J. Clin. Oncol. 2023;28(8):956–64. DOI: 10.1007/s10147-023-02340-y
12. Rodriguez D.A., Quarato G., Liedmann S., Tummers B. et al. Caspase-8 and FADD prevent spontaneous ZBP1 expression and necroptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2022;119(41):e2207240119. DOI: 10.1073/pnas.2207240119
13. Wu J., Lin S., Chen W., Lian G. et al. TNF-α contributes to sarcopenia through caspase-8/caspase-3/GSDME-mediated pyroptosis. Cell Death Discov. 2023;9(1):76. DOI: 10.1038/s41420-023-01365-6
14. Voelker R.A. Cervical cancer screening. JAMA. 2023;330(20):2030. DOI: 10.1001/jama.2023.21987
15. Srivastava N., Saxena A.K. Caspase-3 activators as anticancer agents. Curr. Protein Pept. Sci. 2023;24(10):783–804. DOI: 10.2174/1389203724666230227115305
16. Sahasrabuddhe V.V. Cervical cancer: precursors and prevention. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2024;38(4):771–81. DOI: 10.1016/j.hoc.2024.03.005